抗寄生虫药（Antiparasite Drugs）
【目的要求】
熟悉疟原虫的生活史，掌握主要抗疟药氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹、乙胺嘧啶的抗疟作用环节，临床应用及主要不良反应；掌握抗阿米巴病药甲硝唑的药理作用及临床应用；抗血吸虫病药吡喹酮的作用特点。
【时数】
2学时
【讲授重点】
1．氯喹、奎宁、青蒿素、伯氨喹和乙胺嘧啶的抗疟作用环节及临床应用。
2．甲硝唑和二氯尼特的药理作用和临床用途。
3．吡喹酮的临床用途。
【讲授难点】
1． 氯喹的抗疟作用机制。
2． 伯氨喹发生特异质反应的机制。
【教材】
药理学. 周宏灏主编. 北京：科学出版社, 第1版, 2003年8月.
【教案正文】
第一节 抗疟药（antimalarial drugs）
一、疟原虫的生活史及抗疟药作用环节
疟疾：间日疟、三日疟、恶性疟。
疟原虫的生活史可分为人体内的无性生殖阶段和雌性按蚊体内的有性生殖阶段（图47-1）。抗疟药可作用于疟原虫生活史不同环节，用以治疗或预防疟疾。
二、常用抗疟药
（一）主要用于控制症状的抗疟药
氯喹（chloroquine）
体内过程特点：（1）口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时；（2）血浆半衰期数天至数周，并随用药剂量增大而延长；（3）广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200~700倍，红细胞内的浓度比血浆浓度高约10~20倍，而被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。
抗疟作用：对间日疟原虫和三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效高、作用持久。通常用药后24~48小时内临床症状消退，48~72小时血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。对间日疟和三日疟的配子体也有效，但对恶性疟的配子体无效，有益于防止良性疟传播。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。
机制：①疟原虫生长发育所需的氨基酸主要来自宿主红细胞的血红蛋白。疟原虫摄取血红蛋白，在酸性食物泡内被蛋白酶分解，释放出氨基酸供虫体利用。氯喹为弱碱性药物，升高食物泡内pH值，影响蛋白酶的活性，从而降低疟原虫利用血红蛋白的能力。②疟原虫在消化血红蛋白时释放血红素（高铁原卟啉IX），后者是一种毒性化合物，具有膜溶解作用。正常时，疟原虫血红素聚合酶催化血红素转变为无害的疟色素。氯喹能抑制该酶活性，可致血红素堆积，从而使疟原虫细胞膜溶解破裂而死亡。③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。
敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，而耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。
2.抗肠道外阿米巴病作用
3.免疫抑制作用 大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。
用药注意事项：（1）长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期作眼科检查；（3）有致畸作用，孕妇禁用；（3）肝肾功能不良者慎用。
奎宁（quinine）
药理作用特点和临床应用：奎宁对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹。奎宁抗疟机制与氯喹相似。由于奎宁控制临床症状较氯喹作用弱，且毒性较大，故一般疟疾症状控制不作首选。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟，危急病例静脉滴注给予负荷量，之后口服维持血药浓度。
奎宁有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的解热镇痛作用。
不良反应：（1）金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等；（2）心血管反应：严重低血压和致死性心律失常；（3）特异质反应：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭；（4）刺激胰岛?细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。
甲氟喹（mefloquine）
药理作用和临床应用：能有效杀灭红细胞内期裂殖体。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，与长效磺胺和乙胺嘧啶合用可增强疗效、延缓耐药性的发生。用于症状抑制性预防，每2周用药一次。
不良反应：（1）半数患者可出现中枢神经系统反应，有神经精神病史者禁用；（2）动物可致畸、影响发育，孕妇、2岁以下小孩禁用。
咯萘啶（pyronaridine）
我国研制的一种抗疟药。可破坏疟原虫复合膜及食泡结构，对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，可用于治疗各种类型的疟疾，包括脑型疟患者。
青蒿素类
青蒿素（artemisinin）是我国学者从黄花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。因有效血药浓度维持时间短，杀灭疟疾原虫不彻底，复燃率高达30%，与伯氨喹合用，可使复燃率降至10%。
蒿甲醚（artemether）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药。两药抗疟作用及作用机制同青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体。具有速效、高效、低毒等特点。可用于耐氯喹恶性疟的治疗以及危重病例的抢救。
（二）、主要用于控制复发和传播的药物
伯氨喹（primaquine）
药理作用和临床应用：对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。用于阻止间日疟复发，中断疟疾传播。
特异质反应：急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，是因特异质者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）。G-6-PD通过辅酶II（NADP）的递氢作用，使红细胞内氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保护红细胞膜、血红蛋白和红细胞内某些含巯基的酶，免受伯氨喹氧化代谢产物所致的损害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影响红细胞内的GSSH转变为GSH，红细胞保护作用减弱，易受伯氨喹代谢产物氧化而发生溶血；另一方面，因NADPH减少，伯氨喹氧化代谢产生的高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症。
（三）、主要用于病因性预防的抗疟药
乙胺嘧啶（pyrimethamine）
目前用于病因性预防的首选抗疟药。能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次，可维持一周以上）；对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播的作用。
乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，从而抑制疟原虫的繁殖。磺胺类或砜类为二氢叶酸合成酶抑制剂，乙胺嘧啶与这些药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用，可增强预防效果，且可延缓耐药性的发生。
三、抗疟药的合理应用
发作期：氯喹 + 伯氨喹；休止期：乙胺嘧啶 + 氨喹；病因性预防：乙胺嘧啶；症状抑制性预防：氯喹；脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药）；耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类。
第二节 抗阿米巴病药（Anti-amebiasis Drugs）
一、生活史和抗阿米巴病药物作用环节
阿米巴病是由溶组织内阿米巴原虫所引起。溶组织内阿米巴有两种形态：包囊和滋养体。滋养体为致病因子，侵入肠壁引起痢疾症状，也可随肠壁血液或淋巴迁移至肠外组织（肝、肺、脑等）引起肠外阿米巴病；包囊是其传播的根源，在宿主环境不适时，滋养体转变为包囊，随粪便排出体外。根据感染部位的不同分为肠内和肠外感染。肠内感染可表现为急、慢性阿米巴痢疾，肠外感染则以阿米巴肝脓肿常见。现有的抗阿米巴病药物主要作用于滋养体，而对包囊无直接作用。
二、常用药物
甲硝唑（metronidazole）
药理作用和临床应用: （1）抗阿米巴作用：对肠内、肠外阿米巴滋养体有强大杀灭作用，治疗重症急性阿米巴痢疾与肠外阿米巴感染效果显著，对轻症阿米巴痢疾也有效，对无症状排包囊者疗效差（可能是肠道药物浓度较低之故）；（2）抗滴虫作用：阴道毛滴虫感染治疗首选药；（3）抗厌氧菌作用：用于G+或G-厌氧球菌和杆菌引起的产后盆腔炎、败血症和骨髓炎等治疗，也可与抗菌药合用防止妇科手术、胃肠外科手术时厌氧菌感染；（4）抗贾第鞭毛虫作用：治愈率达90％。
用药注意事项：（1）用药期间禁酒；（2）急性中枢神经系统疾病者禁用；（3）动物实验证明，长期大剂量使用有致癌作用，对细菌有致突变作用，妊娠早期禁用。
替硝唑（tinidazole）和奥硝唑（ornidazole），药理作用与甲硝唑相似。
依米丁（emetine，吐根碱）和去氢依米丁（dehydroemetine）
药理作用和临床应用：两种药物对溶组织内阿米巴滋养体有直接杀灭作用，治疗急性阿米巴痢疾与阿米巴肝脓肿，能迅速控制临床症状。因毒性大，仅限于甲硝唑治疗无效或禁用者。对肠腔内阿米巴滋养体无效，不适用于症状轻微的慢性阿米巴痢疾及无症状的阿米巴包囊携带者。其作用机制为抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽链的延伸，阻碍蛋白质合成，从而干扰滋养体的分裂与繁殖。
不良反应：本药选择性低，也能抑制真核细胞蛋白质的合成，且易蓄积，毒性大。?心脏毒性；?神经肌肉阻断作用；?局部刺激；?胃肠道反应。
双碘喹啉（diiodohydroxyquinoline）
可直接杀灭肠腔内阿米巴滋养体，对包囊无效，用于治疗轻症阿米巴痢疾或无症状的阿米巴包囊携带者，急性阿米巴痢疾宜与甲硝唑合用，对肠外阿米巴病无效。双碘喹啉可能是抑制肠内共生菌丛，从而抑制阿米巴原虫的分裂和繁殖。
二氯尼特（diloxanide）
本药可直接杀灭阿米巴滋养体，单用对无症状的排包囊者有效，也可用于治疗慢性阿米巴痢疾。对急性阿米巴痢疾疗效差，与甲硝唑合用，可防止复发。对肠外阿米巴病无效。
氯 喹
氯喹为抗疟药，对阿米巴滋养体亦有杀灭作用。口服吸收迅速完全，肝中药物浓度远高于血浆药物浓度，而肠壁的分布量很少。对肠内阿米巴病无效，用于治疗肠外阿米巴病，仅用于甲硝唑无效的阿米巴肝脓肿，应与肠内抗阿米巴病药合用，以防复发。
三、用药原则
无症状排包囊者：二氯尼特/双碘喹啉
轻中度肠道感染（非痢疾性肠炎）
严重肠道感染（痢疾）
肠外阿米巴病
第三节 抗血吸虫病药（Anti-schistosomiasis Drugs）
目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、赣、皖、苏、川、云，其中湖南岳阳和湖北荆州为重灾区；2003年：7省共有病人84.3万人（慢性：81.7万人；晚期：2.44万人；急性：1114人，较2002年同期上升22％；血吸虫从农村“包围”城市；2004年5月20-21日全国血吸虫病防治工作会议（湖南岳阳市，胡锦涛作出重要指示，吴仪到会并讲话）。早期抗血吸虫病药为三价锑剂如酒石酸锑钾（毒性大、疗程长、静脉给药）。目前临床应用的抗血吸虫病药为吡喹酮，具有高效、低毒、疗程短、口服有效等优点。
吡喹酮（pyquiton，praziquantel）为广谱抗吸虫药和驱绦虫药。对日本、埃及、曼氏血吸虫的成虫有迅速而强效的杀灭作用，对童虫也有作用，但较弱。对其他吸虫如华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫有显著杀灭作用，对各种绦虫感染和其幼虫引起的囊虫症、包虫病都也有不同程度的疗效。
吡喹酮达到有效浓度时，可提高肌肉活动，引起虫体痉挛性麻痹，失去吸附能力，导致虫体脱离宿主组织，如血吸虫从肠系膜静脉迅速移至肝脏。在较高治疗浓度时，可引起虫体表膜损伤，在宿主防御机制参与下，导致虫体破坏、死亡。这些作用可能与增加表膜对某些阳离子，尤其是Ca2+的通透性有关。治疗各型血吸虫病，适用于慢性、急性、晚期及有合并症的血吸虫病患者。
【思考题】
如何用药才能根治间日疟？为什么？
【参考文献】
1. Dominguez JN. Chemotherapeutic Agents Agonist Malaria: What Next After Chloroquine? Curr Top Med Chem. 2002;2:1173-1185.
2. Ridley RG. Medical Need, Scientific Opportunity and the Drive for Antimalarial Drugs. Nature. 2002;7;415:686-693.
3. Webbe G. Community-wide Treatment of Schistosomiasis with Praziquantel. Trop Doct. 1999;29:172-176.
