抗结核病药及抗麻风病药
【目的要求】
1．掌握第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺的抗结核作用，不良反应，耐药性，抗结核病药的应用原则。
2．了解抗麻风病药的临床应用。
【讲授重点】
1．异烟肼、利福平、乙胺丁醇的抗结核作用特点，长期用药应注意其不良反应合耐药性问题。
2．抗结核病药的应用原则。
【讲授难点】
抗结核病药的作用机理，联合用药及短程疗法的必要性和优点。
【教材】
周宏灏主编： 药理学 科学出版社 ； 北京，2003年
【教案正文】
结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病，发病率近年有所回升，WHO估计全球每年发病人数约800万人，特别是HIV高发地区TB发病率高，我国现有结核病人600万左右，年死亡人数25万左右。已引起各级政府和人民的高度重视。
第一节 抗结核病药
（Anti-Tuberculosis Drugs）
抗结核病药分为第一线药和第二线药：
第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺
第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺
异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）
本品1952年开始用于临床，目前仍是是抗TB作用最强的首选药物，它具有下述优点：
1.给药途径广：po、im、v、腔内给药均可。
2.穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg。
（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。
（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。
（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。
3.耐药性可产生，但无交叉耐药。
（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。
（2）耐药不持久。
（3）与其他药无交叉耐药。
（4）合并用药，显著降低其耐药性。
4.疗效好，毒性低。
(一)作用
作用强：MIC 0.025mg/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10mg/ml)对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。
机理：可能为
（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。
（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。
本品长期单独应用易产生耐药性，联合用药可明显延缓或防止耐药菌出现。
耐药机制：
1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。
2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。
（二）药动学
1.吸收：快而完全，F为90%，1－2小时达峰值浓度t1/2 2－3 小时（慢代谢型）。
2.分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。
3.代谢：肝乙酰化（快、慢型）。
4.排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。
异烟肼 乙酰异烟肼（肝损害）
快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害。
慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性。
（三）临床应用
治疗各型结核的首选药，常需联合用药。
1.急粟、结脑：需大剂量（10－20mg/kg/d）口服或静滴均可。
2.普通结核： 1次/d 晨起空腹顿服（0.2－0.3/d）。
2－3次/w 较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。
（四）不良反应
1.神经系统
（1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。
大剂量（>500mg/d，或慢乙酰化型）
可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用
（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等
原因：VitB6缺乏所致 宜补充VitB6
①异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄增加。
②异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。
在中枢神经系统，γ－氨基丁酸由谷氨酸脱羧转化而成，而维生素B6既为该脱羧酶的辅酶。由于异烟肼使B6排泄增加或利用减少，使中枢抑制性递质γ－氨基丁酸减少而产生中枢神经系统兴奋症状。
谷氨酸 γ－氨基丁酸
2.肝毒性：
可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。
（五）药物相互作用
1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。
2.VitB6、皮质激素 降低本药疗效。
3.乙醇增加其肝毒性。
利福平（rifampicin）
本品1965年上市，为利福霉素的人工半合成品，具有广谱抗菌作用。
（一）抗 菌 作 用：抗菌谱（广）
强 1.G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎
2.TB
3.麻风杆
敏感 G-杆菌：变形、大肠、流感
衣原体、支原体
某些病毒
机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成 抑菌、杀菌。
耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合减少所致。
（二）药动学
1．吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时不宜餐后服或同时服PAS主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6小时。
2．分布：同异烟肼，分布均匀。
3．代谢：同异烟肼（乙酰化）。
4．排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。
（三）临床应用
1．结核 适合于各型结核，应加其他第一线药，联合用药。
2．麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强。
3．其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：如肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。
（四）不良反应
1．消化道刺激症状：恶心、腹泻等，一般不影响治疗。
2．肝毒性：转氨酶增高、肝肿大、黄疸等，应定期复查肝功能。
3．过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞减少或“流感综合征”—多见于大剂量间间歇疗法（1~2次/w）。
4．神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。
5．致畸：早孕禁用。
6．诱导肝药酶
① 自身诱导，可致耐受性。
②加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等。
利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin）
特点：1．抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。
2．利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当。
乙胺丁醇（Ethambutol）
（一） 抗菌作用：为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其 他细菌无效。
机制：与Mg 2+结合抑制RNA合成。
（二）临床应用
1．单用可产生耐药性，需联合用药。
2．以15mg/kg/d为宜，若> 25mg/kg/d，需定期做眼科检查。
（三）不良反应：少见
1．球后视神经炎：视力下降，红绿色盲，可逆性。与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍<1% ,若> 25mg/kg/d时达5%。
2．其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症。
链霉素（streptomycin）
1944年上市，为治疗TB的第一个药物
特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。
2.穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞
对纤维化、干酪化厚壁空洞
骨结核 疗效差
结脑
3．易产生耐药性，必联合用药。
4．毒性大，≦1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月。
吡嗪酰胺（pyrazinamide）
特点：1．抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。
2．口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。
3．与其他抗结核药无交叉耐药。
4．毒性较大 （1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。
（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）。
现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。
对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）
特点 作用弱（为二线抗TB药）
毒性小 作为联合化疗的辅助用药。
单用耐药慢（4月才产生）
抗结核药的用药原则
1．早期用药 如早期浸润性结核
（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。
（2）病变可复性大，修复机能强。
2．联合用药
（1）增加疗效。
（2）延缓耐药性产生。
（3）降低毒性（适当降低单药剂量）。
以异烟肼为基础，加1-2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。
3．坚持全疗程规律用药
（1）长疗程法（18个月）
① 初始：较强药物联合治疗6-9个月左右 ?症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。
② 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）。
（2）短程疗法（6个月），为强效疗法——适于初治
①一线药 三联或四联 2个月
②异烟肼 + 利福平 ： 4个月（可间歇疗法）
优点： 1.疗效好，复发率低。
2.患者顺应性好，康复早。
3.毒性反应轻。
4．适量
（1）剂量适当以保证疗效和避免毒性。
（2）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。
第二节 抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）
麻风病：病原为麻风分支杆菌，主要侵害皮肤和周围神经，中晚期
可累及深部组织和内脏器官。
砜 类
最经典和最常用的抗麻风药物有氨苯砜、苯丙砜及醋氨苯砜 ，后二者为前药，需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用。
氨苯砜（Ｄaosone，DDS）
对麻风杆菌有较强的抑制作用。
特点 1.机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）。
2.皮肤病变部位浓度远高于正常部位。
3.消除缓慢?蓄积抑菌。
4.疗程长，一般长于2年。
5.需联合用药。
利福平 （rifampicin）
1.快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌——仍需长期服药。
2.单用易致耐药——需联合治疗。
氯法齐明（clofazimine，氯苯吩嗪）
1.作用弱，慢，需联合用药。
2.机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成。
3.可拮抗“麻风反应”（用氨苯砜后菌体破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）。
4.T1/2长，反复用药可达70d。
硫 苯 咪 唑（mercaptophenylimidazole，麻风宁）
1.疗效较砜类好，用于砜类过敏者。
2.疗程短。
3.毒性低。
4.无蓄积性。
5.病人顺应性好。
其它抗麻风病药
喹诺酮类药物中的司帕沙星、氧氟沙星及培氟沙星有抑制和杀灭实验性麻风杆菌作用，其中司帕沙星作用最强。大环内酯类的克拉霉素、四环类的米诺环素亦具有可靠的抗麻风杆菌作用。上述药物可与其他抗麻风药合用作联合用药治疗麻风病。
【思考题】
1. 异烟肼作为抗结核病药的首选药有何优点？
2.抗结核病药的用药原则有那些？
3.第一线抗结核病药中那些药物有肝脏损害作用？如何避免其肝毒性？
4.比较异烟肼与利福平的抗菌作用、抗菌原理及不良反应的异同。
5.抗麻风病药有那些？各有那些不良反应？
【参考文献】
1.Abe C.1998.Multidrug-resistant tuberculosis: drug susceptibility testing and its standarsization.Kekkaku,73:649-655
2.Talwar GP.1999.An immunotherapeutic vaccine for multibacillary leprosy.Int Rev Immunol,18:229-249
3.Volmink J, Garner P.2000.Interventions for promoting adherence to tuberculosis management. Cochrane Database Syst Rev,2:CD000010
4.Wada M.1998.The adverse reaction of anti-tuberculosis drugs and its mangemenet. Nippon Rinsho,56:3091-3095
