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氨基糖苷类抗生素

2021-01-29浏览:1232

[目的要求]
1. 掌握氨基糖苷类抗生素的共性;
2. 掌握链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星等药的抗菌谱,适应证及不良反应;
3. 了解该类药物应用注意事项及药物的相互作用。

[教学时数] 2 学时

[教学内容]
1.氨基糖苷类抗生素的共性:体内过程,抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及主要不良反应;
2.常用氨基苷类抗生素的作用及临床应用特点;如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、大观霉素、新霉素等的抗菌特点及应用。

[教学重点]
1. 氨基苷类抗生素的共性;
2. 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大观霉素等的作用及应用特点

[教学难点]
1. 氨基苷类抗生素的抗菌作用机制,并理解氨基苷类抑制细菌蛋白质合成的全过程产生杀菌作用;
2. 细菌对氨基苷类的耐药机制

[教 材]
全国高等医药院校教材《药理学》,周宏灏主编,科学出版社,2003年8月出版

 

第四十一章 氨基糖苷类抗生素
(Aminoglycoside antibiotics)

氨基苷类是临床上常用的一类抗生素,其基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成,故取名氨基苷类。根据其来源不同可分为:
从链霉菌的培养液中获得的链霉素、卡那霉素、
新霉素、妥布霉素、大观霉素等
天然的氨基苷类:
从小单胞菌属获得的庆大霉素、西索米星、小诺米星、
福提米星等;

半合成氨基苷类: 由某些天然氨基苷类经改造结构获得,主要有来源于卡那霉素的阿米卡星,来源于西索米星的奈替米星,还有来源于庆大霉素B的异帕米星等。

一、氨基糖苷类抗生素的共性
1. 有相似的体内过程(ADE)
由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团,为比较强的有机碱, 因此
A(absorption):口服难吸收,适用于肠道感染和肠道消毒,全身感染需注射给药
D(distribution):与血浆蛋白结合率低(<10%),主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障,但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高;
E(elimination)在体内不被代谢,约90%以原形经肾小球滤过排泄,尿药浓度高,适用于泌尿道感染,在碱性尿液中抗菌作用增强。
2. 抗菌谱相似
? 对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用,对G-球菌效差;
? 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性,对其它G+球菌如链球菌无效;
? 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效,如庆大霉素、妥布霉素、小诺米星、西索米星、阿米卡星等;
? 部分药物对结核杆菌有效,如链霉素、卡那霉素、阿米卡星;
阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效。
3. 抗菌机理相似
氨基苷类为静止期杀菌药,其作用机制是抑制细菌蛋白质的合成;
并破坏细胞膜的完整性。
(1)抑制蛋白质合成的多个环节(起始、延伸、终止)即全过程:
? 起始阶段:抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成;
? 延伸阶段:与30S亚基的P10蛋白结合,致A位歪曲,mRNA错译,合成异常无功能或毒性的蛋白质,;
? 终止阶段:阻止终止密码子与A位结合;阻止70S核糖体的解离。

(2)破坏细胞膜的完整性,使菌体内的生命物质外漏致细菌死亡。
4. 细菌对氨基苷类易产生耐药性,其机制为:
? 产生钝化酶:是细菌对氨基苷类耐药的重要机制,如产生磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶等分别使氨基苷类分子中的游离羟基磷酸化、核苷化和游离氨基乙酰化,从而使其失去抗菌活性。
? 细胞膜通透性下降:是细菌耐药的另一原因,如铜绿假单胞菌对链霉素的耐药;
? 改变靶位:与氨基苷类结合的P10蛋白结构改变,使药物不能与其结合;
? 缺乏主动转运功能:氨基苷类抗生素进入细菌体内是一个需氧耗能的过程,厌氧菌细胞膜缺乏主动转运泵,故对氨基糖苷类天然耐药。
5. 主要不良反应相同
(1)耳毒性:损害第8对脑神经,包括前庭损害和耳蜗损害,
前庭神经损害:眩晕、头昏、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调;
耳蜗神经损害:耳鸣、听力下降、甚至永久性耳聋;
预防:? 询问早期症状(眩晕、耳鸣),检查听力,
? 避免与有耳毒性的药物合用,如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用,
? H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性,避免合用。
(2)肾毒性:表现为蛋白尿、管型尿、血尿等,严重者可产生氮质血症、肾功能减退甚至无尿;
预防:避免与肾毒性的药物合用,如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等;
(3)肌毒性:氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头,
原因:可能是氨基苷类与Ca2+结合,或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位,阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致;
抢救:一旦发生可采用新斯的明和钙剂对抗。
(4)变态反应:表现为嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、链霉素可发生过敏性休克;
特点:过敏性休克少见但死亡率高。
防治 :(1)皮试
   (2)葡萄糖酸钙 + 肾上腺素

二、主要氨基糖苷类抗生素的作用及应用特点
链霉素(Streptomycin)
最早用于临床的氨基糖苷类药物,也是第一个用于临床的抗结核药。
1. 抗菌谱:对结核杆菌、G-杆菌作用强大,对铜绿假单胞菌无效
2. 耐药性:易产生耐药性
3. 临床应用:
① 兔热病与鼠疫治疗的首选药,后者常与四环素联合应用;
② 抗结核治疗,应与其他抗结核药联合应用;
③ 亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎,但常被庆大霉素替代;
④ 与四环素合用治疗布鲁菌病
4. 不良反应多且重,以耳毒性最常见(前庭损害为主),其次为肌毒性、过敏性休克,亦有肾毒性; 现已少用。

庆大霉素(Gentamycin)
为目前最常用的氨基糖苷类药物,也是临床治疗革兰阴性杆菌感染的常用药物。
1. G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强,对金葡菌有效,对结核杆菌无效;
2. 临床主要用于:
① G-杆菌感染所致的肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎及败血症等
② 铜绿假单胞菌所致感染,与敏感的β-内酰胺类如羧苄青霉素合用;
③ 泌尿系手术前预防术后感染,口服用于肠道感染及术前肠道消毒;
④ 局部用于皮肤、粘膜及五官的感染等。
3. 有耳毒性,以前庭损害为主,可逆性肾损害也多见,偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。

卡那霉素(Kanamycin)
1、抗菌谱与链霉素相似,对结核杆菌有效,对铜绿假单胞菌无效;
2、耳毒性、肾毒性大,仅次于新霉素,细菌易耐药;
3、临床少用,可作为二线抗结核药

阿米卡星(Amikacin,丁胺卡那)
1. 抗菌谱最广,对结核、铜绿假单胞菌均有效
2. 对钝化酶稳定,不易产生耐药性
3. 首选用于耐庆大霉素、妥布霉素等所致的肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染,亦可作为二线抗结核药与其它药物联合用于结核病的治疗
4. 不良反应有耳毒性和肾毒性,耳毒性以耳蜗损害为主,较少出现肌毒性,偶见过敏反应。

妥布霉素 (Tobramycin)
1. 对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强,且无交叉耐药;
2. 主要用于铜绿假单胞菌所致的严重感染及G-菌所致全身感染;
3. 不良反应同庆大霉素,但耳毒性略低。

奈替米星 (Netilmicin)
1. 对革兰阴性菌包括肠杆菌科及铜绿假单胞菌等均有良好抗菌作用;
2. 对G+球菌的作用强于其它氨基糖苷类
3. 对多种钝化酶稳定,不易产生耐药性,与其它药物无交叉耐药;
4. 不良反应轻,耳毒性、肾毒性发生率较低,症状大多轻微可逆。

新霉素 (Neomycin)
1. 耳毒性、肾毒性最大——禁止全身使用,
2. 仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者

大观霉素(Spectinomycin,淋必治)
1. 对淋球菌有高度抗菌活性,且对产青霉素酶的淋球菌亦敏感;
2. 主要用于无并发症的淋病,如耐青霉素菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者。

三、思考题
1. 如何理解氨基糖苷类抗生素抑制菌体蛋白的合成可产生杀菌作用,而大环内 酯类、四环素类和氯霉素抑制菌体蛋白合成却只产生抑菌作用?
2. 细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制?
3. 如何防治氨基苷类抗生素的主要不良反应?
4. 试比较链霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星、新霉素和大观霉素的作用及应用特点。

推荐阅读文献
1. Ambrose PG, Owens RC Jr, Garvey MJ, Jones RN. Pharmacodynamic considerations in the treatment of moderate to severe pseudomonal infections with cefepime. J Antimicrob Chemother. 2002; 49: 445-453.
2. Bolzan AD, Bianchi MS. Genotoxicity of streptozotocin. Mutat Res. 2002; 512: 121-134.
3. Geller DE, Pitlick WH, Nardella PA, Tracewell WG, Ramsey BW. Pharmacokinetics and bioavailability of aerosolized tobramycin in cystic fibrosis. Chest. 2002; 122: 219-226.

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