β-内酰胺类抗生素
[目的要求]
1. 掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制；
2. 掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治;
3. 了解头孢菌素的发展概况及各代特点；
4. 了解非典型β-酰胺类抗生素的特点。
[时数] 2学时
[教学内容]
1．青霉素类
（1）青霉素G的化学结构、抗菌作用及其机制与抗菌作用特点、耐药性、临床用途、不良反应及其防治；
（2）半合成青霉素的分类及其作用与应用特点；
2．头孢菌素类与青霉素比较的特点，并比较各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点；
3．非典型β-内酰胺类的特点。
[讲授重点]
1. 青霉素G的抗菌谱、抗菌机理、耐药性、临床用途、过敏反应及其防治；
2. 各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点。
[讲授难点]
1. 青霉素G的化学结构与抗菌作用、耐药性产生以及药物制剂与半合成的关系；
2. 青霉素的作用机制与作用特点
[教 材]
全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版
第四十章β-内酰胺类抗生素
（?-Lactam antibiotics）
一、β-内酰胺类抗生素的共性
1、化学结构相似
青霉素类的基本结构为 6-氨基青霉烷酸 （6-APA）
主核：
A环——饱和的噻唑环
B环——β-内酰胺环
侧连：
头孢菌素类的基本结构为 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
主核：
A环——饱和的噻嗪环
B环——β-内酰胺环
侧连：
2、有交叉过敏反应
（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；
（2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏
3、抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
从β-内酰胺类的作用机制可理解?-内酰胺类抗生素的作用特点：
① 为繁殖期杀菌剂；
② 对G+菌的作用强；
③ 对人体毒性小
4、有六种药物作用类型：
根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对?-内酰胺酶的稳定性以及与靶位的亲和力不同，可将对?-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型：
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱?-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；
III 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的b_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量b_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的b_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用。
5. 细菌产生耐药性的机制相同
① 产生水解酶
细菌产生b_内酰胺酶是最常见的耐药机制， b_内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）通过催化药物水解，使b_内酰胺环裂开而失去抗菌活性。
② 酶与药物牢固结合
细菌产生的b_内酰胺酶还能与药物牢固结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙中不能到达靶蛋白，此种b_内酰胺酶的非水解机制的耐药现象又称为“牵制机制”。
③ 改变靶位结构
b_内酰胺类抗生素的作用靶位是PBPS，耐药菌体内的PBPS的质和量发生改变，导致与药物的结合能力降低。
④ 胞壁外膜通透性改变
由于细菌细胞壁外膜通透性的改变，导致β_内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药。
⑤ 缺少自溶酶
b_内酰胺类抗生素的杀菌作用与抑制粘肽合成酶导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解双重机制有关。有些细菌缺少自溶酶，因此，对b_内酰胺类抗生素表现耐药。
二、青霉素类抗生素 （Penicillin antibiotics）
第一个用于临床的抗生素，根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素
（一） 天然青霉素
青霉素 Penicillin G
结构：侧链中含有苄基，故又称苄青霉素（benzylpenicillin）。
性质：不稳定
（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；
（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
[体内过程]
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；
2、分布：主要分布于细胞外液，能广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；
3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌
因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除，延长作用时间。
[抗菌作用]
青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用。敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性球菌（G-球菌）及螺旋体，属窄谱抗生素。
1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等
2、G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等
3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等
4、螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等
5、放线菌
但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的b_内酰胺酶不稳定。
[临床应用]
首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。
1、 血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；
2、 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；
3、 G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；
4、 脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；
5、 钩端螺旋体病、梅毒、回归热；
6、 放线菌病
[不良反应]
青霉素的毒性很低，但应特别警惕其过敏反应。
1、 过敏反应：
为青霉素的主要不良反应，可出现药疹、血清病、溶血性贫血及粒细胞减少；最严重的是过敏性休克，表现为喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、血压下降、循环衰竭、惊厥、昏迷，抢救不力可致死亡。
防治：? 用药前应详细询问病史、用药过敏史及家族过敏史；
? 必须进行青霉素皮肤过敏试验，更换批号时应重作皮试；
? 避免病人饥饿时注射及局部用药；
? 做好急救准备，如肾上腺素、糖皮质激素和抗组胺药物等。
2、 赫氏反应：
青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可出现症状加剧现象，一般发生于治疗开始后6~8小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、头痛及心动过速等症状，严重者可危及生命，可能与螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物或螺旋体被杀灭裂解后释放内毒素有关。
3、 其他：
肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎；大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉给药易致高血钾、高血钠症；鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状。
（二） 半合成青霉素
由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，通过改变天然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。
1、耐酸青霉素类：
主要指苯氧青霉素类，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin）
特点： ? 耐酸，可口服；
? 不耐酶，对耐药金葡菌无效；
? 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。
2、耐酶青霉素类：
为异噁唑类青霉素，包括苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等。抗菌作用以双氯西林最强。
特点：
? 耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；
? 耐酸——可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。
3、广谱青霉素类
本类药物系青霉素G的侧链引进氨基后，易于通过G-菌的外膜，对G+和G-菌均有杀菌作用，常用药物有氨苄西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林）。
特点：
? 耐酸——可口服，
? 不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；
? 对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
该类药物皆为广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌特别是对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，对产酶菌无效；常用药物有羧苄西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋苄西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。
特点：
? 不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；
? 对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；
? 对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。
5、主要作用于G-菌的青霉素
药物有美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin）
特点：
? 对G+菌的作用差；
? 对G-菌的作用强，对G-菌产生的b_内酰胺酶稳定；
? 主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染。
三、头孢菌素类抗生素（Cephalosporin antibiotics）
头孢菌素类是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），由头孢菌素C裂解获得。与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，不同的是另一个环不是噻唑环而为六元双氢噻嗪环。
头孢菌素已发展有四代，比较每代的特点下：
第一代头孢菌素：
药物有头孢噻吩（cefalothin）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢氨苄（cefalexin）等；该类头孢菌素对G+菌包括耐药金葡菌的抗菌作用强于第二至第四代；
? 对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；
? 对青霉素酶较稳定，但对各种b_内酰胺酶稳定性远比二至四代差；
? 组织穿透力差，脑脊液浓度低；
? 对肾脏有一定的毒性。
? 主要用于耐药金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。
第二代头孢菌素：
药物有头孢呋辛（cefuroxime）、头孢孟多（cefamandole）、头孢克洛（cefaclor）、头孢丙烯（cefprozil）等；前二者为注射制剂，后两者为口服制剂。
? 对G+菌作用比第一代稍逊；
? 对G-菌作用比第一代强；对铜绿假单胞菌无效，但头孢孟多对厌氧菌有效；
? 对多种b_内酰胺酶比较稳定；
? 肾脏毒性降低。
? 主要用于敏感阳性和阴性菌，尤其是产酶耐药的阴性菌所致的呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染及皮肤软组织感染、泌尿道感染、妇产科感染及耐青霉素淋球菌感染等。
第三代头孢菌素：
药物有头孢噻肟（cefotaxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他定（ceftazidime）、头孢哌酮（cefoperazone）等
? 对G+菌抗菌作用不及1~2代；
? 对G-菌抗菌作用明显超过1~2代，包括肠杆菌科、铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强作用；
? 对多种b_内酰胺酶特别对G-杆菌产生的广谱β_内酰胺酶高度稳定；
? 体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；
? 对肾脏基本无毒性；
? 主要用于重症耐药G-杆菌感染。
第四代头孢菌素：
头孢匹罗（cefpirome）、头孢吡肟（cefepime）、头孢利定（cefolidin）、头孢噻利（cefoselis）
? 具有第三代头孢菌素对革兰阴性菌较强的抗菌作用；
? 对G+菌的作用比第三代增强；
? 对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定；
? 有些药物如头孢地嗪还能增强机体防御功能，刺激吞噬细胞杀菌作用；
? 无肾脏毒性；
? 主要用于重症耐药G-杆菌感染，特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重症；为提高疗效，铜绿假单胞菌感染可合用抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素或氨基苷类抗生素；厌氧菌混合感染可合用甲硝唑。
四、非典型?-内酰胺类抗生素
非典型b-内酰胺类具有b-内酰胺环和另一杂环（头霉素类除外），而仅有b-内酰胺环的化合物则称为单环类。其基本结构如下图：
碳青霉烯类 氧青霉烷类 青霉烷类 氧头孢烯类 单环类
非典型β-内酰胺类抗生素的基本结构
（一） 头霉素类
化学结构与头孢菌素相似，故也可将其列为第二代头孢菌素；
头霉素类药物有头孢西丁（Cefoxitin）和头孢美唑（Cefmetazole）；
1、 菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效；
2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染。
（二）碳青霉烯类
药物有亚胺培南（Imipenem）和美罗培南（Meropenem）
1、抗菌谱广，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌有强效（亚胺培南作用最强）；
2、不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用；
3、 亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用；
4、 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。
（三）氧头孢烯类——拉氧头孢（Latamoxef）
1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；
2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强；
3、作用维持时间长。
（四）、单环β-内酰胺类抗生素——氨曲南（Azthreonam）
1、对G-杆菌高敏，对G+球菌、厌氧菌无效，为窄谱抗生素；
2、对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定
3、主要用于G-需氧菌所致感染
（五）β-内酰胺酶抑制剂
药物有克拉维酸（Clavulanic acid）、舒巴坦（Sulbactam）和三唑巴坦（Tazobactam）
1、 本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-内酰胺酶，保护?-内酰胺环免受水解；
2、 质粒编码的?-内酰胺酶敏感，对染色体介导的?-内酰胺酶作用弱；常与?-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染。
五、思考题
1、 如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？
2、 细菌对?-内酰胺类抗生素的耐药机制？
3、 如何防治青霉素的过敏性休克？
4、 与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？
5、 半合成青霉素分哪几类？并简单描述各类的主要特点。
6、 叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。
7、 非典型?-内酰胺类抗生素包括哪几类？
推荐阅读文献
1. Mascaretti OA, Danelon GO, Laborde M, Mata EG, Setti EL. Recent advances in the chemistry of beta-lactam compounds as selected active-site serine beta-lactamase inhibitors. Curr Pharm Des. 1999; 5: 939-953.
2. Massova I, Mobashery S. Structural and mechanistic aspects of evolution of beta-lactamases and penicillin-binding proteins. Curr Pharm Des. 1999; 5: 929-937.
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