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作用于凝血系统的药物

2021-01-30浏览:1244

在生理情况下,机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤维蛋白溶解过程,经常保持在动态平衡状态,从而保证循环重血液不断流动,实现血液的各项功能。一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。
 

 

第一节 抗凝血药
Anticoagulation


一、凝血酶间接抑制药
肝 素 heparin
肝素:硫酸化的糖胺聚糖的混合物,带大量的负电荷,呈强酸性。平均分子量为12kD
药用来源:猪肠粘膜或牛肺脏
(一)、药理作用
1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力,产生抗凝作用
ATIII:主要灭活IIa和Xa,也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等
2. 高浓度增强肝素辅助因子II(HCII)的抗凝作用
HCII:灭活IIa,还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放
3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和内源性组织因子通路抑制物(TFPI)而产生抗血栓作用
t-PA:可激活纤溶系统
TFPI:目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质
4. 降血脂作用
(二)、体内过程
1.给药途径:静脉给药
2.血浆蛋白结合率:80%
3.分布容积:0.05 – 0.07L/kg
4.代谢:肝脏,经肝素酶分解
5.t1/2:个体差异大,因剂量而异
6.排泄:肾
(三)、临床应用
1.血栓栓塞性疾病
2.弥散性血管内凝血
3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝
(四)、不良反应
1.出血
轻度:停药即可
重度::静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白
2. 血小板减少症(5-6%;与免疫反应有关)
3. 其他(如骨质疏松和自发性骨折(孕妇);皮疹和发热等)
(五)药物相互作用
不能与碱性药物合用

低 分 子 量 肝 素
Low molacular weight heparin, LMWH
分子量: < 7 kD
来源:普通肝素分离或降解后分离得到
特点(与普通肝素相比):
1. 出血危险减少 对抗Xa/IIa活性比值增强
2. 不易引起血小板减少 对PF4的抑制作用减少伊 诺 肝 素 enoxaparin
(一)、药理作用
强大而持久的抗血栓作用
体内过程
1.给药途径:皮下注射
2.达峰时间:3h
临床应用
1. 深部静脉血栓
2. 血液透析时抗凝
不良反应
出血;偶见血小板减少
二、凝血酶直接抑制药
基因重组水蛭素 rDNA-hirudin
是水蛭的有效成分水蛭素经由基因重组技术制成
(一)、药理作用
1.抗凝:抑制凝血酶的水解作用(纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解)
2.抗血栓:抑制V. VIII. XII和凝血酶诱导的血小板聚集
优点(与肝素比较);
1. 抗凝作用不需ATIII存在
2. 仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚
3. 抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制
(二)、体内过程
1.给药途径:静脉注射
2.代谢:较少
3.t1/2:1h
4.排泄:肾(90-95%原型)
(三)、临床应用
1. 血管成形术后再狭窄,不稳定型心绞痛,急性心梗后的溶栓
2. 防治弥散性血管内凝血,血透中血栓形成
三、香豆素(维生素K拮抗药)
华 法 林 warfarin
(一)、药理作用
体内抗凝作用,无体外抗凝作用
机制:竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X活化过程中所需维生素K氧化还原酶
(二)、体内过程
1.给药途径:口服且吸收完全
2.血浆蛋白结合率:97%
3.达峰时间:0.5-4h
4.代谢:肝脏
5.t1/2:42-54h
6.排泄:肾
(三)、临床应用
1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓;心脏瓣膜修复术
2. 防止髋关节手术静脉血栓
3. 预防复发性血栓栓塞
(四)、不良反应
出血 严重时应停药,并给予维生素K
(五)、药物相互作用
1. 体内维生素K含量降低,本药作用增强
2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用
3. 水合氯醛,羟基保泰松,甲磺丁脲,奎尼丁等使本类药作用增强(提高血浆浓度)
4. 水杨酸盐,丙咪嗪,甲硝唑,西米替丁等使本类药作用增强(抑制肝药酶)
5. 苯妥英钠使本类药作用减弱(诱导肝药酶)



第二节 抗血小板药 Antiplatelet Drugs


一、抑制血小板代谢酶的药物
(一)环氧化酶抑制药
阿 司 匹 林 aspirim
1.药理作用
抑制血小板功能(抑制参与血栓素A2(TXA2)的生成过程中环氧化酶)
2.临床应用
心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等(溶栓疗法的辅助抗栓治疗)

(二)前列腺素类
依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2
人工合成的前列腺素类,活性最强的血小板聚集抑制药
1.药理作用
(1). 强大的抗血小板聚集作用(抑制参与cAMP生成的环腺苷酸酶)
(2). 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管
2.体内过程
(1) 给药途径 静脉给药
(2) t1/2 3min
3.临床应用
(1). 体外循环,防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向
(2). 肺动脉高压和呼吸困难综合征
4.不良反应
(1). 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等
(2). 胃肠道反应

(三)磷酸二酯酶抑制药
双嘧达莫(潘生丁)
dipyridamole
1.药理作用
抑制血小板聚集(磷酸二酯酶抑制药;增强内源性PGI2活性;增强腺苷活性)
机制:
1. 增加血小板内cAMP浓度
2. 增加PGI2活性
3. 抑制腺苷再摄取
4. 轻度抑制血小板环氧化酶
2.体内过程
(1)给药途径:口服但吸收缓慢
(2)血浆蛋白结合率:91-99%
(3)生物利用度:27-59%
(4)达峰时间:1-3h
(5)代谢:肝脏
(6)t1/2 :10-12h
(7)排泄:胆汁
3.临床应用
心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等(溶栓疗法的辅助抗栓治疗),但不常用
4.不良反应
(1) 胃肠道反应
(2) 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等
(3) 诱发心绞痛

二、特异性抑制ADP活化血小板的药物
噻 氯 匹 定 ticlopidine
(一)药理作用
抗血小板聚集作用
机制:
1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体(GPIIb/IIIa)上纤维蛋白原结合位的暴露
2. 抑制ADP诱导的?颗粒分泌
3.拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制
(二)体内过程
1.给药途径:口服
2.t1/2:8-12h
3.排泄:肾
(三)临床应用
血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病
(四)不良反应
1. 中性粒细胞减少(2.4%)(用药3个月内定期检查血象)
2. 腹泻(20%)
2. 轻度出血、皮疹、肝毒性
三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药
阿 伯 西 马 abciximab
药理作用
抗血小板聚集(血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体)
机制:阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合
精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽(RGD)
药理作用
抗血小板聚集
机制:抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合


第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin


一、纤溶酶原激活药
链 激 酶 streptokinase
天然的溶栓药,为一种非酶性单链蛋白,现用为基因工程技术制成重组链激酶
(一)药理作用
溶栓(间接激活纤溶酶)
(二)体内过程
1.给药途径:静脉给药
2.t1/2:23min
(三)临床应用
血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等
(四)不良反应
1. 出血
2. 过敏反应

尿 激 酶 Urokinase
由人尿或肾细胞培养液提取的天然溶栓药
(一)药理作用
溶栓(直接激活纤溶酶原)
(二)体内过程
1.给药途径 静脉给药
2.t1/2 16min
(三)临床应用
血栓栓塞性疾病
(四)不良反应
出血但较链激酶轻,无过敏反应
茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex, APSAC
(一)药理作用
溶解血栓(激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原)
(二)体内过程
1.给药途径:一次静脉注射
2.t1/2:90-105min
(三)临床应用
血栓栓塞性疾病
(四)不良反应
过敏反应;出血性脑卒中

组织型纤溶酶原激活药
Tissure type plasminogen activator, t-PA
(一)药理作用
血栓溶解(选择性纤维蛋白溶栓药,裂解纤溶酶原精氨酸-缬氨酸处肽键)
(二)体内过程
1.给药途径:静脉给药
2.t1/2:5-10min
(三)临床应用
血栓栓塞性疾病(越早治疗效果越好)
(四)不良反应
出血;过敏反应;低血压
第 三 代 溶 栓 药
利用基因重组技术,改良天然溶栓药,使之溶栓选择性提高,半衰期延长,减少用药剂量和不良反应

二、去纤维蛋白药
安 克 洛 酶 ancrod
马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶
(一)药理作用
血栓溶解(酶解血浆中纤维蛋白原;促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物)
(二)临床应用
防治血栓栓塞性疾病
(三)不良反应
出血但较少;有弱抗原性;孕妇禁用
第四节 促凝血药 Coagulant
一、促进凝血因子活性的凝血药
维生素K vitamin K
(一)药理作用
活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶
(二)临床应用
用于维生素K缺乏引起的出血
1.低凝血酶原血症(吸收和利用障碍)。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者
2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血
3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血
(三)不良反应
1. 局部潮红,出汗,胸闷,支气管痉挛,血压剧降等(静注过快)
2. 溶血和高铁血红蛋白症
二、抗纤维蛋白溶解药
氨 甲 环 酸 tranexamic acid
(一)药理作用
凝血(竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合(结构类似赖氨酸))
(二)体内过程
1.给药途径:口服但吸收缓慢而不完全
2.生物利用度:30-50%
3.达峰时间:2-5h
4.代谢:肝脏
5.t1/2:1-3h
6.排泄:肾
(二)临床应用
1. 纤溶系统亢进引起的出血,如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血
2. 一般慢性渗血
(三)不良反应
1. 胃肠道反应
2. 血栓或心肌梗死,偶见颅内血栓
3. 视力模糊、头晕、头痛及嗜睡;低血压
氨 甲 苯 酸
Aminomethylbenzoic acid
* 抗纤溶,但抗纤溶活性低于氨甲环酸
* 临床应用同氨甲环酸
* 不良反应较轻

三、凝血因子制剂
凝血酶原复合物
prothrombin complex concentrate
(一)药理作用
促进凝血 含凝血因子II, VII, IX, X及少量其他血浆蛋白
(二)临床应用
乙型血友病;肝脏疾病;出血(香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏)
(三)不良反应
发热、畏寒等过敏反应,有传播乙肝和其他血源性疾病可能
【思考题】
1. 肝素的抗凝作用机制和临床适应证
2. 抗血小板药和纤维蛋白溶解药治疗血栓栓赛性疾病的机制
【参考文献】
1. 药理学 第五版 金有豫 主编,人民卫生出版社,2001,北京
2. 药理学 第一版 向继洲 主编,科学出版社,2002,北京
3. Lippincott’s Ilustrated Reviews: Pharmacology 2nd edition Mary J Mycek 主编中国协和医科大学出版社,2002,北京

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