胰岛素及口服降血糖药
[目的要求]
掌握胰岛素及口服降血糖药的作用原理，临床应用、主要不良反应及防治。
[讲授要点]
1、 胰岛素的药理作用及作用机制，体内过程与临床应用，不良反应及其防治。
2、 口服降血糖药的药理作用特点、临床应用、不良反应。常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、罗格列酮、瑞格列奈的特点。
[讲授难点]
1、 胰岛素降低血糖的作用机制。
2、 口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。
[教材]
药理学 第1版 周宏灏 主编 科学出版社 2003.8 北京
[思考题]
1、 胰岛素与口服降糖药作用机理的异同点有哪些？
2、 胰岛素的作用和用途有哪些？
3、 根据胰岛素的不良制剂，临床如何选用？
[参考文献]
1、 周宏灏 主编 药理学 第一版 北京 科学出版社 2003.8
2、 向继洲 主编 药理学 第一版 北京 科学出版社 2002.8
3、 杨世杰 主编 药理学 第一版 北京 人民卫生出版社 2001.8
4、 芮耀诚 主编 现代药物学 第一版 北京 人民军医出版社 1999.6
5、 叶维高 主编 内科学 第五版 北京 人民卫生出版 2001
胰岛素及口服降血糖药
INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS
糖尿病：综合治疗原则
饮食疗法：
药物治疗：
体力锻炼：
胰岛素 Insulin
来源：
由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。
由A、B链，为二硫键以共价键相连
65年我国首先合成牛胰岛素
多由猪、牛胰岛提取
也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得
体内过程：
口服无效。iH 正规胰岛素可iv，余不能。
T1/2 9-10＇作用可持续数小时
为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收
为混悬剂，不能iv。
药理作用：
调节血糖
促进合成代谢
1. 糖代：
1）促进组织对糖的转运与摄取
2）加速糖元合成，抑制分解
3）加速糖的氧化
4）抑制糖元异生
2. 脂代：
促进合成、贮存、转化
减少脂肪分解和酮体生成
3. 蛋代：
促进蛋白质合成，抑制分解
作用机制：
胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成
为跨膜糖蛋白
α亚单位在膜外，含胰岛素结合部位
β亚单位跨膜，有3个结构域，N端在膜外
C端在膜内，为蛋白激酶结构域
胰岛素与受体结合后→激活β亚单位上酪氨酸激酶→酪氨酸残基磷酸化→胞内活性蛋白的磷酸化级联放大→生物效应。
临床应用：
治疗糖尿病的唯一效佳药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。
1）胰岛素依赖型糖尿病，自身免疫性损伤所致
2）非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制及口服降糖药治疗效果不佳者。
3）发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒、高渗性昏迷、胰岛切除后。
4）合并重症感染，消耗性疾病，高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病。
5）细胞内缺钾，心梗心律失常的防治。
不良反应：
1）过敏：牛胰岛素发生率较高，可用猪、高纯度或人胰岛素代替。
2）低血糖：极易发生的并发症，短效类多见
严重者可出现惊厥、意识模糊、昏迷以短效类多见
3）胰岛素抵抗（耐受性）
无酸中毒及其内分泌疾病引起继发性尿糖情况下，胰岛素用量超过200μ者。
原因复杂：
① 血中抗胰岛素物质↑，血中大量游离脂肪酸，皮质素↑，酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。
② 抗胰岛素受体抗体（ALRA）
③ 受体数量变化（受体下调）
④ 靶C膜上GS转运系统失灵
4）注射部位皮下脂肪萎缩或增生：
与局部吸收不规则有关，更换注射部位。
赖氨酸脯氨酸胰岛素
Insulin Lysine Proline
通过重组DNA技术合成类似物
将氨基酸顺序颠倒，将原β键中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸、
具有明显的胰岛素类似物生物效应
为速效类制剂，作用同胰岛素
随时调整剂量
防低血糖反应。
口服降血糖药
Oral Hypoglycemic Drugs
磺脲类：根据发展分为第一代，第二代（强数十倍）
双胍类：
α-葡萄糖苷酶抑制药
胰岛素增敏药
餐时血糖调节药
磺脲类：
本类药物作用和不良反应基本相似，但作用强度和作用时间不同。
药理作用和作用机制
胰岛βC上有磺脲受体
D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用
↑胰岛素释放
1. 降血糖作用：
对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。
1）刺激胰岛βC释放胰岛素
2）↓肝脏对胰岛素的水解速度
3）增敏胰岛对葡萄糖的刺激反应
4）○一胰高血糖素分泌
5）↑靶C对胰岛素的敏感性
6）↑胰岛素受体数目和亲和力。
2.抗利尿作用：
格列本脲和氯磺丙脲能促进抗利尿素分泌，对尿崩症有效。
临床应用：
非胰岛素依赖型糖尿病且饮食控制无效的轻、中型病例。
不宜用于依赖型
不良反应：
1. 低血糖：长效者多见 注射G、S
肝、肾功能不全和老年患者，不用氯磺丙脲。
2. 消化系统：
胆汁淤滞性黄疸。
肝损、少数、定期检查。
3. 造血系统：
W、B、C↓多见，定期复查。
4.皮肤损害：
过敏性皮炎等
5.C.N.S:
氯磺丙脲大剂量时
精神错乱，嗜睡，共济失调等。
双胍类
二甲双胍(甲福明) metformin
苯乙双胍(苯乙福明) phenformin
机制：
1) ○一糖元异生。
2) ↓肝内葡萄糖的生成。
3) ↑组织对G.S的敏感性
4) ○+组织对G.S的摄取
5) ↓肠道对G.S的吸收
临床应用：
单独用于II型糖尿病、肥胖者
与磺脲类合用于对磺脲类疗效不满意者
对I型者，在胰岛素治疗过程中血糖明显不稳定者，可加用双胍类。
不良反应：
1. 胃肠道：有金属味、注意缓慢增加剂量，餐时服，发生率可↓。
2. 过敏
3. 乳酸血症：少见、严重
α-葡萄糖苷酶抑制药
阿卡波糖Acarbose 伏格列波糖 米格列醇
作用：弱
在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖苷酶和蔗糖酶→延缓葡萄糖的生成及吸收。
作为辅助用药。
应用：
1）轻II型在饮食治疗基础上加用；
2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。
3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。
胰岛素增敏药
罗格列酮 rosiglitazone
吡格列酮 pioglitazone
环格列酮 ciglitazone
恩格列酮 englitazone
对II型及心血管并发症有较显著效果。
罗格列酮 Rosiglitazone
作用：
↑外周组织器官对胰岛素的敏感性。
为细胞核过氧化物酶体增殖活化受体（PPARr）选择性激动药。
药物与该受体结合后→激活胰岛素反应基因→调节基因活化：
①↑胰岛素的敏感性；
②↓肝脏葡萄糖生成；
③↑肌肉，脂肪组织对葡萄糖的转运和摄取。
应用：
用于有胰岛素抵抗者
II型患者
可与其他口服降糖药合用
6-12周产生最大效应
不良反应：
活动性肝病或转氨酶明显↑者禁用
应经常监测肝功能
餐时血糖调节药
瑞格列奈 Repaglinide
特点： 快15＇起效，1h达峰值
T1/2 1h
餐前用药
应用：
II型 老年人
但18岁以下，75岁以上不用。
