methyl    英 ['miːθaɪl; 'meθ-; -θɪl]  美 ['mɪθɪl] 

释    义   n. [有化] 甲基；木精

同根词   methylated adj. 甲基化的，加入甲醇的

methylated v. 使…甲基化；在…中加甲醇

例    句   Further, ethyl mercury is actively excreted via the gut, unlike methyl mercury, which accumulatesin the body. 另外，乙基汞通过肠道被积极排除出去，而不像甲基汞那样在体内积累。

aspartic

释    义   adj. 天冬氨酸的

例    句   By analyzing how much racemization of its aspartic acid occurred, scientists can determine how old the tooth’s owner was at death — generally accurate to about 5.5 years, plus or minus 4.2 years. 通过分析其天冬氨酸发生了多少外消旋化，科学家可以确定牙齿主人在多大岁数死亡——通常精确到5年半左右，正负差4.2年。

acid    英 [ˈæsɪd]  美 [ˈæsɪd] 

释    义   n. 酸

adj. 酸的；讽刺的；刻薄的

同根词   acidity n. 酸度；酸性；酸过多；胃酸过多

acidify vi. [化学] 酸化；变酸

acidify vt. 使……成酸；使……酸化

例    句   It directly influences the distribution of acid strength. 它直接影响催化剂的酸强度分布。

receptor    英 [rɪˈseptə(r)]  美 [rɪˈseptər] 

释    义   n. [生化] 受体；接受器；感觉器官

同根词   receptive adj. 善于接受的；能容纳的

receptivity n. 接受能力；[生理] 感受性 

receptiveness n. 感受性；接受能力

例    句   But none of these proteins turned out to be the receptor, he said. 可是这些蛋白中没有一个最后被证实是它的受体，他说。

概述

N-甲基-D-天门冬氨酸受体是一种门控离子通道复合物，是内源性兴奋性氨基酸—谷氨酸离子型受体中重要的一部分。主要分布于大脑皮层、海马、纹状体等部位，是兴奋性氨基酸递质传递的重要基础，同时也是维持中枢神经系统功能正常的关键因素。其主要作用是通过对钙离子的高度通透性来介导生理状态下的突触可塑性和病理状态下的兴奋性毒性作用。

病理

阿尔茨海默病时，老年人脑神经元中的NMDA受体表达水平下调大约39%，但由于脑内磷酸化Aβ 淀粉样蛋白沉积，常可促进NMDA受体过度活化、开放，使大量钙离子进人神经元，能激活核酸酶、蛋白酶、磷脂酶，引发DNA、蛋白质、磷脂降解，促进神经元损伤。神经元细胞质内高水平钙离子，可结合钙调蛋白，再经钙调蛋白激酶激活诱导型一氧化氮合成酶并产生大量活性氮，导致神经元氧化过度、细胞损伤。NMDA受体信号通路过度活化，还可使大量钠离子、水进入细胞内，能使神经元肿胀、凋亡。

功能：N-基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体是谷氨酸受体的两种亚型。NMDA受体与神经元发育、突触可塑性有关。它对Ca²⁺通透性高，可激活Ca²⁺依赖性信号转导过程的下游，进而调节突触的形成、修饰和消除等。NMDA受体具有明显的电压依赖性，其通道可被细胞外Mg²⁺阻断。在诱导长时程增强(LTP)的过程中，Mn²⁺从NMDA受体通道上的结合位点分离，使得Ca²⁺进入树突棘，引起细胞内Ca²⁺升高，激活Ca²⁺／CaMKⅡ，CaMKⅡ进行自我磷酸化。研究表明，突触位点NMDA受体具有调节性插入、撤离及转位功能，提示NMDA受体的运输和突触定位可能是突触强度调节的机制。

NMDA受体与谷氛酸兴奋性毒性：脑缺血发生几分钟之后, 细胞外的谷氨酸浓度就会显著升高。在1969年,oleny就观察到在未成熟的脑内存在由过量的谷氨酸所引起的神经元死亡的现象, 从而提出了兴奋性毒性理论。很多研究发现, 当发生脑缺血或外伤时, 在灵长类和啮齿类动物脑内, 有高浓度的谷氨酸。后来的研究证实, 在体外高浓度的谷氨酸(100-500μM)可引起细胞死亡, 而在啮齿类动物的脑内和脊髓发生缺血或外伤时, 谷氨酸的浓度可接近该水平。细胞外谷氨酸堆积有若干机制, 其中一种重要的机制就是胶质细胞对细胞外谷氨酸摄入的停止和反转。正常情况下, 突触间隙的谷氨酸浓度在几毫秒内便可被胶质细胞上的Na ⁺ 依赖性谷氨酸转运体所消除。能量耗竭时, 星型胶质细胞膜外的Na ⁺梯度降低, 摄取机制受损, 造成转运体反转, 反而会将谷氨酸释放到细胞外。同时, ATP依赖性的星型胶质细胞谷氨酸胺合成酶, 可将谷氨酸盐转变为谷氨酞胺, 在能量耗竭时, 其功能受损, 导致星型胶质细胞内谷氨酸浓度升高, 谷氨酸摄取减少, 释放增加。另一方面, 能量耗竭也可导致神经元细胞膜的去极化, 电压依赖性Ca²⁺通道开放, 突触前膜Ca²⁺浓度增加, 触发Ca²⁺依赖性的谷氨酸释放增加。谷氨酸引起的细胞死亡主要由NMDA受体激活所引起。谷氨酸大量释放后, 会过度激活突触后NMDA受体, 导致Ca²⁺ 、Na ⁺ 和Cl^-内流增加。一方面过量的Ca²⁺内流会激活一些细胞内酶( 蛋白水解酶、磷脂酶A2、环氧合酶、核酸内切酶, nNOS 等), 而蛋白水解酶和磷脂酶A2的激活会导致自由基产生增加, 核酸内切酶激活会降解DNA , nNOS激活会过量产生的NO与过氧化物形成的过亚硝酸盐。另外, 大量的离子内流还会造成细胞的肿胀。所有这些损伤过程, 都会导致细胞结构破坏, 兴奋性突触内谷氨酸进一步释放, 完整神经元上谷氨酸受体的二次兴奋性毒性激活, 最终导致神经元死亡。

正常活性水平NMDA受体的促存活作用：由NMDA受体所介导的兴奋性突触传递是神经元存活的必要信息。在发育阶段阻断NMDA受体可触发细胞凋亡。环境丰富化可刺激突触活性, 从而抑制海马的自发性细胞凋亡。在脑外伤或慢性进行性神经退行性疾病的关键阶段给予NMDA受体拮抗剂可显著地加重脑部损伤。在培养的海马神经元中, NMDA受体拮抗剂可引起凋亡, 并能加重由十字孢碱引起的凋亡。较突触外受体来说, 突触内NMDA受体的激活更倾向于介导神经元的保护作用, 能抑制由十字孢碱引起的凋亡。NMDA受体的神经元保护作用是通过激活CREB来实现的。NMDA受体附近的钙离子信号可激活ERK1/2信号, 从而将突触与核信号偶联在一起。ERK1/2信号的激活可促进CBEB磷酸化, 提高CREB引起的基因转录, 而CREB则可调控一些促存活信号如BDNF、bcl2 和mcl l的转录。研究还发现, 脑缺血后的存活神经元会有较高浓度的BDNF、bcl2和磷酸化CREB。

由此可见, 正常活性水平的NMDA受体是有利于细胞存活的。使用非特异性NMDA受体拮抗剂阻断NMDA受体后可能会消除其促存活作用, 从而加重毒性作用或引发意料之外的副作用。

脑损伤后NMDA受体的促存活作用：在啮齿类动物脑损伤后, 微透析研究表明, 细胞间隙的谷氨酸浓度会快速上升, 达到损伤前的10-100倍。然而, 这种升高只能持续10-30分钟。人类脑组织微透析研究表明, 脑损伤后谷氨酸升高的程度较低( 50-10 % ), 持续数天至数周。有研究者指出, 人脑损伤后的这种长期的谷氨酸浓度升高并不仅仅代表了其毒性作用, 也很有可能是暗示了其对脑损伤的自我保护机制, 例如通过激活突触内NMDA受体, 引起促存活信号的激活。此后研究发现, 在脑外伤引起的谷氨酸浓度升高下降(损伤后1-7h) 之后, 给予NMDA受体拮抗剂会加重损伤处的神经元死亡。这些研究都表明, 损伤后谷氨酸浓度升高会立即损伤神经元, 但随着时间的推移, 其促存活作用也表现出来。

脑损伤后NMDA 的总体作用：有研究者提出在脑缺血或脑外伤引起神经元损伤的急性阶段, 谷氨酸兴奋性毒性作用是引起神经元死亡的重要原因, 在此阶段之后, 谷氨酸也会行使其正常的生理功能, 促进神经元存活。同时, 也有研究者认为人类脑损伤后引起的轻度谷氨酸浓度升高同样可促使神经元死亡。因此, 我们认为在脑损伤后期阶段, NMDA受体既介导损伤作用, 也介导存活作用。

NMDA受体的双向作用与其定位的相关性：钙离子信号所调节的生物作用多种多样, 如基因表达、突触可塑性和学习记忆、乃至细胞的存活与死亡。为了获得输入与输出的特异性连接, 神经元有必要利用时间和空间因素来调控钙离子信号。不同细胞部位的钙浓度改变, 可引起不同的基因组反应, 如钙通道附近的钙浓度升高可激活MAPK/ ERK 1/2 信号通路, 激活血清反应元件调控的基因转录； 而细胞核内的钙浓度增加可激活CREB介导的基因转录。由此可推测NMDA受体双向作用可能受空间因素调控。

NMDA受体定位的不同可影响生物物理性质。例如, 在没有细胞外钙的情况下, 经激动剂刺激后, 突触外NMDA受体表现为非钙离子依赖性的电流降低, 而突触内的NMDA受电流非常稳定。而突触外NMDA介导的电流减少是由于此类受体内化所致, 反应了神经元的一种保护机制。在氧糖耗竭模型上, 有些证据表明突触内NMDA受体同样有助于兴奋性毒性作用。但Bading及其同事的研究证明, 决定NMDA受体所引起的钙内流特性的因素是其定位。他们的研究结果表明, 生长和存活信号是由突触内NMDA受体所介导的, 而主导性的细胞死亡信号来源于突触外NMDA受体。在培养的海马神经元上, 他们观察了激活的突触内和突触外NMDA受体所引起的信号差异。GABA选择性抑制剂荷包牡丹碱可单一性的激活突触内受体, 先使用NMDA受体拮抗剂MK 801 再使用谷氨酸孵育, 可选择性的激活突触外受体。突触内NMDA受体的激活可显著地增加pCRE B的水平, 从而促进了CREB所介导的神经元基因转录, 有利于神经元存活。由突触内NMDA受体激活的信号可抑制由广谱的蛋白激酶抑制剂星形孢菌素所引起的凋亡。而突触外NMDA受体激活的可瞬时地使CREB脱磷酸, 引起神经元死亡。由于无论是突触内NMDA受体还是突触外的NMDA受体激活, 都可使细胞内Ca ²⁺ 增加、ERK/ MAPK通路活化和SRE介导的转录增加, 所以突触外受体激活可能是由选择性地关闭CREB介导的转录作用所引起的。与此相一致的是脑缺血时可见CREB信号的关闭和细胞凋亡的出现。而存活的神经元则会有高水平的磷酸化CREB和较高的BDNF浓度。

突触外NMDA受体、线粒体功能障碍和细胞死亡的偶联可能都卷入到了由脑缺血缺氧或癫痫所引起的病理生理通路中。脑缺血缺氧时胶质细胞上谷氨酸转运体的反转作用, 会使大量的谷氨酸释放到细胞外, 从而激动突触外NMDA受体。而癫痫时, 大量释放的谷氨酸会充斥整个突触间隙, 从而溢出到细胞外, 激动突触外NMDA受体, 引起细胞损伤或死亡。突触内外NMDA受体对神经元存活与死亡的相反调节可以解释为什么激动或拮抗NMDA受体都可引起神经元损伤甚至死亡。由于突触外NMDA受体是兴奋性毒性作用的主要贡献者。因此, 选择性的抑制突触外NMDA受体将更有治疗意义。

脑缺血时, 位于突触后膜的NMDA受体会过度激活, 引起大量的Ca ²⁺内流, 而细胞内Ca ²⁺的瞬间变化会触发兴奋性毒性, 并导致蛋白酶、核酸内切酶的激活、NO的生成、自由基的产生以及线粒体膜渗透性改变, 从而导致神经元损伤乃至死亡。这就是经典的谷氨酸兴奋性毒性假说。多年来, 该假说使人们一直关注的是脑损伤后NMDA受体的促神经元死亡作用, 但却忽视了其长期的促存活作用及正常生理功能, 即在脑缺血急性损伤之后, 谷氨酸也可通过激活特异的NMDA受体来对抗神经元损伤, 同时行使重要的生理功能。在神经元损伤一定时间之后, 给予NMDA受体拮抗剂会干扰这些促存活信号。经典的谷氨酸兴奋性毒性假说忽略了损伤后NMDA受体的促存活作用, 建议笼统的完全地阻断NMDA受体歹这显然是不合理的。目前, 研究者们基本己达成共识:过多或过少的NMDA受体激活都是有害的。这些观点可促使我们更加详细的来研究NMDA受体的存活与死亡信号以及引发这些作用的细胞内分子机制, 研究当脑损伤后我们应该如何使用NMDA受体拮抗剂, 并合理的指导脑损伤新药的研究方向。