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《Nature》酒精和其代谢产物乙醛会影响造血干细胞DNA,从而诱发突变

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2020-01-19 09:51:40浏览:857

科学证明“大喝伤身,小酌怡情”已经是一句过去式了。不论你喝多少,喝哪种酒,对身体都是损害!在全球,饮酒与癌症病发以及死亡有着脱不开的干系。科学家们认为,这和酒精在人体内的代谢产物乙醛有关。

Puppy为了让大家下决心彻底戒酒,愉快地过个健康年,挖掘到一篇《Nature》的最新论文:英国剑桥大学的Ketan Patel教授与他的课题组发现酒精和其代谢产物乙醛会影响造血干细胞DNA,从而诱发突变。翻译成大白话就是:喝酒会致癌!相关论文题目为“Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells”。


01研究背景

乙醇不是致癌物也不会引起基因突变,致癌的是其在体内的代谢产物乙醛。乙醇进入体内后,由乙醇脱氢酶代谢为乙醛,再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸,排除体外。乙醇和乙酸都相对安全,但乙醛能直接结合DNA诱发基因突变,会引起BRCA2蛋白的降解,意味着DNA的损伤可能无法被修复,世界卫生组织把乙醛列为一级致癌物。

“解酒基因”ALDH2的发现为该研究提供了重要的研究靶点。一起跟随puppy来看看实验方法吧~

02研究方法及结果

①敲除小鼠的ALDH2基因

ALDH2是一种醛脱氢酶,负责催化乙醛氧化为乙酸的反应,肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇氧化为乙醛,生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸,从而使酒精代谢产生的乙醛,无法被进一步代谢成醋酸。

当它存在时,动物体内的乙醛含量可以得到有效控制,使乙醛对DNA的影响降到最低。相反,当它缺失时,小鼠也更容易展现出酒精及其代谢产物乙醛对健康的影响。

结果发现:在ALDH2基因被敲除的小鼠里,骨髓细胞中姐妹染色单体的交换次数上升了2.3倍!这暗示小鼠体内无法得到及时降解的乙醛让DNA变得不稳定,促进了姐妹染色单体的交换。与这个观察一致,在酒精的作用下,突变小鼠骨髓细胞内的姐妹染色单体交换次数猛增4倍!


②为了进一步确认小鼠的细胞内的确出现了DNA不稳定的现象,团队采用了另一种验证的技术:

在细胞内,如果染色体发生断裂,就很容易形成“微核”结构。也就是说,通过计算微核数目有没有变多,就能知道小鼠的DNA是否真的更不稳定。结果发现:缺乏ALDH2的小鼠,微核数显著增加了2.9倍,说明了染色体断裂极其明显,也印证了乙醛可能会引起DNA的突变。


③其实面对基因突变,机体一套完整的修复机制,并受基因调控,其中发挥功能的基因就是大名鼎鼎的FANCD2基因(它是一种DNA交联修复蛋白,能帮助不稳定的DNA进行修复)。

所以团队继续在原有基础上进一步敲除小鼠中的FANCD2基因,观察DNA突变的可能性。结果发现:FANCD2基因被敲除后,小鼠的微核数猛增9.5倍,染色体在形态上也出现了明显的异常,表明小鼠DNA更不稳定。


④乙醛会诱导大量造血干细胞的突变,破坏其功能

团队为了进一步探究乙醛对人体健康的更深影响,从小鼠中抽取富含造血干细胞的骨髓细胞,并对这些造血干细胞进行了全基因组测序,并检验了它们的生理功能是否受到影响。结果发现:造血干细胞在受损DNA的影响下,活性显著降低,在功能上严重受损,并逐渐呈现衰老的趋势。


⑤而且更令人惊讶的是,这些不利改变会被传递到这些造血干细胞来源的血细胞中。可以想象,一出生就有“问题”的异常血细胞会给人体健康造成不可想象的影响,例如“白血病”。这种影响是一代一代的传递,而且是不可逆的!


03总结

该研究成功揭示了酒精及其代谢产物乙醛如何在体内对干细胞的基因组造成损伤,是“喝酒伤身”最有力的证据。再上一组更可怕的数据,中国人为代表的亚洲人种中5.4亿人体内携带着突变后的“解酒基因”ALDH2,也就是没有解酒功能。也许我们天生对酒精的抵抗力就较弱哦!

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