其它未归类的粘附分子
2021-01-30浏览:1231
除了上述四类粘附分子外，还有一些粘附分子目前尚未归类，包括一组做为selectin分子配体的寡糖决定簇或载有这类寡糖决定簇的糖蛋白，如CD15、S-Lewisx、S-Lewisa;此外还有CD44、MAd、MLA等粘附分子。
（一）selectin分子结合的配体
1.CD15 CD15主要分布在粒细胞表面，是Lewis寡糖的异构体。在第五届白细胞分化抗原国际会议上，将唾液酸化的CD15命名为CD15s。S-Lewisx和S-Lewisa是唾液酸化的路易斯寡糖，两者互为异构体，S-Lewisx主要分布在白细胞、血管内皮细胞及某些肿瘤表面，S-Lewisa主要表达的某些肿瘤细胞。上述寡糖决定簇与多肽连接形成多种糖蛋白存在于某些细胞表面。
2.PNAd和CLA selectin分子的配体还包括有另外一些细胞表面的糖蛋白，包括PNAd和CLA。PNAd（peripheral lymphonode addressin)是表达在外周淋巴结高静脉内皮细胞表面的一组糖蛋白，可与特异性抗L-selectin分子配体的单克隆抗体MECA-79发生反应，分子量在50～200kDa之间，分子上载有唾液酸化的寡糖决定簇。CLA（cutaneous lymphocyte associated antigen)是表达在定向归位于皮肤炎症部位的记忆T细胞表面的一种糖蛋白，分子上存在类似S-Lewisx结构的寡糖决定簇，可与血管内皮细胞表达的E-selectin分子相结合。唾液酸酶处理可以去除PNAd、CLA与selectin分子的结合活性。
（二）CD44
1.CD44分子的结构和分布CD44是一种细胞表面糖蛋白，又称Pgp-1、Ly-24、细胞外基质受体Ⅲ（ECM-RⅢ）和Hermes。CD44分子的基因在转录时可取用不同的外显子使在mRNA水平上有不同的拼接方式，翻译后糖基化的方式和程度也可以不同，导致成熟的CD44分子有多种变异体，按其分子量的不同可大致分为80～90kDa、110～160kDa和180～215kDa三类，每种变异体有其相应的组织分布。仅由组成性外显子编码的氨基酸序列组成的CD44分子称为标准CD44分子（CD44S），有314个氨基酸，其中胞膜外区248个氨基酸，跨膜区21个氨基酸，胞浆区72个氨基酸，核心蛋白分子量为37.2kDa，经糖基化后为80～90kDa，与硫酸软骨素结合后分子量可达180～200kDa。CD44分子胞膜外区靠近N端约100氨基酸范围内有6个Cys，组成三个二硫键，形成一个球形结构，能被Hermes-1、KM-201单抗所识别，可能具有与透明质酸结合的功能。胞膜外有6个N-连接糖基化位点和7个O连接糖基化位点，此外还有4个硫酸软骨素连接位点。Hermes-3McAb识别CD44152～235间的84氨基酸肽段，此区域含有许多亲水氨基酸，折叠后暴露于分子的外侧，Hermes-3McAb能阻断CD44（淋巴细胞）与粘膜HEV上的地址素结合。CD44分子上的硫酸软骨素介导CD44与纤维连蛋白结合。CD44还可与细胞外基质胶原蛋白Ⅰ和Ⅳ及层粘蛋白结合。
CD44分子分布十分广泛，如T细胞、胸腺细胞、B细胞、粒细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞和上皮细胞等。
图2-8 CD44分子的结构
注：●- N-连接的糖基化位点
○- ○-连接的糖基化位点
* 硫酸软骨素连接位点
2.CD44分子的变异体CD44多种变异体主要是由于CD44分子基因的不同拼接方式和翻译后不同修饰所造成的。
（1）CD44分子基因的不同拼接方式：人CD44基因定位于11号染色体短臂上，CD44基因有20个高度保守的外显子，每个外显子的长度从70bp到210bp不等，被长短不一的内含子所分隔。CD44基因的外显子按表达方式不同可分为以下两类：①10个组成型外显子（C1～C10），转录片段存在于所有CD44转录产物中。仅由组成型外显子编码的氨基酸序列组成的CD44分子称为标准CD44分子（CD44S）。体内造血细胞（haemopoietic cell)主要表达糖基化的CD44S，称为标准CD44H。②10个变异性拼接外显子（V区外显子，V1～V10），总长为1245bp。这10个V区外显子介于第5和第6个组成型外显子之间（图2-9），其转录产物位于CD44S分子第222个密码子的第一和第二个核苷酸之间。V区外显子可以多种不同的方式进行拼接。参加拼接的V区外显子可多可少，从而产生了不同大小的转录产物。人CD44基因中只有V2～V10外显子，不含V1外显子。含有V区外显子编码的氨基酸序列的CD44分子称为CD44V，目前发现的CD44V有10余种，如CD44V（V2～V10）、CD（V8～V10）、CD44V（V4～V7）、CD44V（V6、V7）、CD44V（V6）等。
（2）CD44分子的翻译后修饰：CD44分子是一种高度糖基化的蛋白，其翻译后修饰包括N-糖基化、O-糖基化和硫酸软骨素侧链的连接。CD44分子中组成性外显子和V区处显子的编码序列均含有糖基化位点和硫酸软骨素侧链的连接位点。CD44分子的胞膜外区N端部分有5个N-糖基化位点，另有一个N-糖基化位点位于近胞膜部位。CD44分子胞膜外区近胞膜部位富含丝氨酸和苏氨酸，是O-连接糖基化位点，在此区域内还存在有丝氨酸-甘氨酸二聚肽结构，被认为是硫酸软骨素连接位点（图2-8）。含V区外显子编码序列的CD44分子经糖基化后分子量可达110～160kDa，而CD44分子与硫酸软骨素分子的连接可使其分子量达180～215kDa。
图2-9 CD44分子的基因结构
3.CD44分子的主要功能CD44是细胞表面的粘附分子，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的粘附。
（1）CD44分子的配体为细胞外基质，主要有透明质酸、层粘连蛋白、纤粘连蛋白和胶原蛋白等多种配体，不同的CD44分子识别的配体有所差别。如85kDa的CD44分子可结合透明质酸分子的硫酸软骨素侧链可与纤粘连蛋白羧基末端的肝素结合区结合。因此连接有硫酸软骨素侧链的CD44分子可以结合纤粘连蛋白。
（2）CD44分子作为淋巴细胞“归巢”受体（lymphocyte homing receptor)与高内皮静脉（HEV）结合，参与淋巴细胞归位到淋巴组织。
（30）参与T细胞的活化，抗CD44抗体可促进T细胞对抗CD2和CD3抗体的应答，某些抗CD44抗体可提高CD2/LFA-3依赖的T细胞与单核细胞的粘附作用。
（4）与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足形成和迁移运动。CD44分子胞浆区丝氨酸和苏氨酸磷酸化后，与细胞膜内侧的锚蛋白（ankyrin)结合的亲和力增加，通过锚蛋白与细胞骨架发生连接。
粘膜型地址素（Med）和外周淋巴结型地址素（PNAd）将在本章第三节中加以介绍。
（一）selectin分子结合的配体
1.CD15 CD15主要分布在粒细胞表面，是Lewis寡糖的异构体。在第五届白细胞分化抗原国际会议上，将唾液酸化的CD15命名为CD15s。S-Lewisx和S-Lewisa是唾液酸化的路易斯寡糖，两者互为异构体，S-Lewisx主要分布在白细胞、血管内皮细胞及某些肿瘤表面，S-Lewisa主要表达的某些肿瘤细胞。上述寡糖决定簇与多肽连接形成多种糖蛋白存在于某些细胞表面。
2.PNAd和CLA selectin分子的配体还包括有另外一些细胞表面的糖蛋白，包括PNAd和CLA。PNAd（peripheral lymphonode addressin)是表达在外周淋巴结高静脉内皮细胞表面的一组糖蛋白，可与特异性抗L-selectin分子配体的单克隆抗体MECA-79发生反应，分子量在50～200kDa之间，分子上载有唾液酸化的寡糖决定簇。CLA（cutaneous lymphocyte associated antigen)是表达在定向归位于皮肤炎症部位的记忆T细胞表面的一种糖蛋白，分子上存在类似S-Lewisx结构的寡糖决定簇，可与血管内皮细胞表达的E-selectin分子相结合。唾液酸酶处理可以去除PNAd、CLA与selectin分子的结合活性。
（二）CD44
1.CD44分子的结构和分布CD44是一种细胞表面糖蛋白，又称Pgp-1、Ly-24、细胞外基质受体Ⅲ（ECM-RⅢ）和Hermes。CD44分子的基因在转录时可取用不同的外显子使在mRNA水平上有不同的拼接方式，翻译后糖基化的方式和程度也可以不同，导致成熟的CD44分子有多种变异体，按其分子量的不同可大致分为80～90kDa、110～160kDa和180～215kDa三类，每种变异体有其相应的组织分布。仅由组成性外显子编码的氨基酸序列组成的CD44分子称为标准CD44分子（CD44S），有314个氨基酸，其中胞膜外区248个氨基酸，跨膜区21个氨基酸，胞浆区72个氨基酸，核心蛋白分子量为37.2kDa，经糖基化后为80～90kDa，与硫酸软骨素结合后分子量可达180～200kDa。CD44分子胞膜外区靠近N端约100氨基酸范围内有6个Cys，组成三个二硫键，形成一个球形结构，能被Hermes-1、KM-201单抗所识别，可能具有与透明质酸结合的功能。胞膜外有6个N-连接糖基化位点和7个O连接糖基化位点，此外还有4个硫酸软骨素连接位点。Hermes-3McAb识别CD44152～235间的84氨基酸肽段，此区域含有许多亲水氨基酸，折叠后暴露于分子的外侧，Hermes-3McAb能阻断CD44（淋巴细胞）与粘膜HEV上的地址素结合。CD44分子上的硫酸软骨素介导CD44与纤维连蛋白结合。CD44还可与细胞外基质胶原蛋白Ⅰ和Ⅳ及层粘蛋白结合。
CD44分子分布十分广泛，如T细胞、胸腺细胞、B细胞、粒细胞、神经胶质细胞、成纤维细胞和上皮细胞等。
图2-8 CD44分子的结构
注：●- N-连接的糖基化位点
○- ○-连接的糖基化位点
* 硫酸软骨素连接位点
2.CD44分子的变异体CD44多种变异体主要是由于CD44分子基因的不同拼接方式和翻译后不同修饰所造成的。
（1）CD44分子基因的不同拼接方式：人CD44基因定位于11号染色体短臂上，CD44基因有20个高度保守的外显子，每个外显子的长度从70bp到210bp不等，被长短不一的内含子所分隔。CD44基因的外显子按表达方式不同可分为以下两类：①10个组成型外显子（C1～C10），转录片段存在于所有CD44转录产物中。仅由组成型外显子编码的氨基酸序列组成的CD44分子称为标准CD44分子（CD44S）。体内造血细胞（haemopoietic cell)主要表达糖基化的CD44S，称为标准CD44H。②10个变异性拼接外显子（V区外显子，V1～V10），总长为1245bp。这10个V区外显子介于第5和第6个组成型外显子之间（图2-9），其转录产物位于CD44S分子第222个密码子的第一和第二个核苷酸之间。V区外显子可以多种不同的方式进行拼接。参加拼接的V区外显子可多可少，从而产生了不同大小的转录产物。人CD44基因中只有V2～V10外显子，不含V1外显子。含有V区外显子编码的氨基酸序列的CD44分子称为CD44V，目前发现的CD44V有10余种，如CD44V（V2～V10）、CD（V8～V10）、CD44V（V4～V7）、CD44V（V6、V7）、CD44V（V6）等。
（2）CD44分子的翻译后修饰：CD44分子是一种高度糖基化的蛋白，其翻译后修饰包括N-糖基化、O-糖基化和硫酸软骨素侧链的连接。CD44分子中组成性外显子和V区处显子的编码序列均含有糖基化位点和硫酸软骨素侧链的连接位点。CD44分子的胞膜外区N端部分有5个N-糖基化位点，另有一个N-糖基化位点位于近胞膜部位。CD44分子胞膜外区近胞膜部位富含丝氨酸和苏氨酸，是O-连接糖基化位点，在此区域内还存在有丝氨酸-甘氨酸二聚肽结构，被认为是硫酸软骨素连接位点（图2-8）。含V区外显子编码序列的CD44分子经糖基化后分子量可达110～160kDa，而CD44分子与硫酸软骨素分子的连接可使其分子量达180～215kDa。
图2-9 CD44分子的基因结构
3.CD44分子的主要功能CD44是细胞表面的粘附分子，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的粘附。
（1）CD44分子的配体为细胞外基质，主要有透明质酸、层粘连蛋白、纤粘连蛋白和胶原蛋白等多种配体，不同的CD44分子识别的配体有所差别。如85kDa的CD44分子可结合透明质酸分子的硫酸软骨素侧链可与纤粘连蛋白羧基末端的肝素结合区结合。因此连接有硫酸软骨素侧链的CD44分子可以结合纤粘连蛋白。
（2）CD44分子作为淋巴细胞“归巢”受体（lymphocyte homing receptor)与高内皮静脉（HEV）结合，参与淋巴细胞归位到淋巴组织。
（30）参与T细胞的活化，抗CD44抗体可促进T细胞对抗CD2和CD3抗体的应答，某些抗CD44抗体可提高CD2/LFA-3依赖的T细胞与单核细胞的粘附作用。
（4）与细胞骨架蛋白结合，参与细胞伪足形成和迁移运动。CD44分子胞浆区丝氨酸和苏氨酸磷酸化后，与细胞膜内侧的锚蛋白（ankyrin)结合的亲和力增加，通过锚蛋白与细胞骨架发生连接。
粘膜型地址素（Med）和外周淋巴结型地址素（PNAd）将在本章第三节中加以介绍。
