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Translating the therapeutic potential of AZD4547 in FGFR1-amplified non-small cell lung cancer through the use of patient-derived tumor xenograft models.
通过使用患者来源的肿瘤异种移植模型,转化 AZD4547 在 FGFR1-amplified 非小细胞肺癌中的治疗潜力。

摘要

PURPOSE:To investigate the incidence of FGFR1 amplification in Chinese non-small cell lung cancer (NSCLC) and to preclinically test the hypothesis that the novel, potent, and selective fibroblast growth factor receptor (FGFR) small-molecule inhibitor AZD4547 will deliver potent antitumor activity in NSCLC FGFR1-amplified patient-derived tumor xenograft (PDTX) models.
EXPERIMENTAL DESIGN:A range of assays was used to assess the translational relevance of FGFR1 amplification and AZD4547 treatment including in vitro lung cell line panel screening and pharmacodynamic (PD) analysis, FGFR1 FISH tissue microarray (TMA) analysis of Chinese NSCLC (n = 127), and, importantly, antitumor efficacy testing and PD analysis of lung PDTX models using AZD4547.
RESULTS:The incidence of FGFR1 amplification within Chinese patient NSCLC tumors was 12.5% of squamous origin (6 of 48) and 7% of adenocarcinoma (5 of 76). AZD4547 displayed a highly selective profile across a lung cell line panel, potently inhibiting cell growth only in those lines harboring amplified FGFR1 (GI(50) = 0.003-0.111 μmol/L). AZD4547 induced potent tumor stasis or regressive effects in four of five FGFR1-amplified squamous NSCLC PDTX models. Pharmacodynamic modulation was observed in vivo, and antitumor efficacy correlated well with FGFR1 FISH score and protein expression level.
CONCLUSIONS:This study provides novel epidemiologic data through identification of FGFR1 gene amplification in Chinese NSCLC specimens (particularly squamous) and, importantly, extends the clinical significance of this finding by using multiple FGFR1-amplified squamous lung cancer PDTX models to show tumor stasis or regression effects using a specific FGFR inhibitor (AZD4547). Thus, the translational science presented here provides a strong rationale for investigation of AZD4547 as a therapeutic option for patients with squamous NSCLC tumors harboring amplification of FGFR1.

译文

目的: 研究 FGFR1 扩增在中国非小细胞肺癌中的发生率,并在临床前验证新的、有效的、选择性成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 小分子抑制剂 AZD4547 将在非小细胞肺癌 FGFR1-amplified 患者源性肿瘤异种移植 (PDTX) 模型中提供强有力的抗肿瘤活性。
实验设计: 一系列试验被用来评估 FGFR1 扩增和 AZD4547 处理的翻译相关性,包括体外肺细胞系的筛选和药效学 (PD) 分析, FGFR1 FISH 组织芯片 (TMA) 分析中国非小细胞肺癌 (n = 127),重要的是,使用 azd4547 的肺部 PDTX 模型的抗肿瘤功效测试和 PD 分析。
结果: FGFR1 扩增在中国患者非小细胞肺癌肿瘤中的发生率为 12.5% (48 例中的 6 例),在腺癌中的发生率为 7% (76 例中的 5 例)。AZD4547 在肺细胞系中显示出高度选择性的特征,仅在那些含有扩增 FGFR1 (GI (50) = 0.003-0.111 μ mol/L) 的细胞系中有效抑制细胞生长。AZD4547 在五个 FGFR1-amplified 鳞状非小细胞肺癌 PDTX 模型中的四个模型中诱导了强有力的肿瘤停滞或消退效应。体内观察到药效调节,抗肿瘤疗效与 FGFR1 FISH 评分和蛋白表达水平密切相关。
结论: 这项研究通过在中国非小细胞肺癌标本 (尤其是鳞状细胞) 中鉴定 FGFR1 基因扩增提供了新的流行病学数据,更重要的是, 通过使用多个 FGFR1-amplified 鳞状肺癌 PDTX 模型,使用特异性 FGFR 抑制剂 (AZD4547) 显示肿瘤停滞或消退效应,扩展了这一发现的临床意义。因此,这里提出的转化科学为研究 AZD4547 作为携带 fgfr1 扩增的鳞状非小细胞肺癌患者的治疗选择提供了强有力的理论依据。

Patient-Derived tumor Xenograft

肿瘤 移植模型 实验材料
概述  :  

人源肿瘤异种移植模型,简称为PDX模型,是一种将肿瘤患者的肿瘤组织移植到重症免疫缺陷小鼠(NSG)体内,并使肿瘤组织在小鼠体内生长而构建成的一种肿瘤模型。因为该模型相较于其他动物模型,能够更好的模拟人肿瘤组织生长情况及肿瘤环境,因此该模型被广泛应用于肿瘤基础研究以及肿瘤药物临床前药效评估等。原理PDX模型是将通过手术从肿瘤患者体内获得的新鲜肿瘤组织经过一定处理后移植到重症免疫缺陷小鼠(NSG)体内,依靠小鼠提供的微环境进行生长,其特点和价值不同于人源性肿瘤细胞系异种移植模型。PDX模型保持了

Patient   英  ['peɪʃ(ə)nt]   美 [ˈpeʃənt]

释    义   adj. 有耐性的,能容忍的

               n. 病人;患者

同根词   adv.patiently 耐心地;有毅力地

例    句   She watched the patient all night.  她整夜看护那位病人。

 

Derived   英  [dɪ'raɪvd]   美  [dɪ'raɪvd]

释    义   adj. 导出的;衍生的,派生的

               v. 得到;推断(derive的过去分词);由…而来

同根词   adj.derivative 派生的;引出的 derivational 得来的;诱导的

例    句   All they know and deal with is derived from experience.  它们所知道的和所处理的,都是从经验导出来的。

 

tumor   英  ['tju:mə(r)]   美  ['tjʊmɚ]

释    义   n. 肿瘤;肿块;赘生物

例    句   Tumor growth in the body though is a local.  肿瘤虽然是生长在身体的某一局部。

 

Xenograft   美  ['zenəɡrɑ:ft, 'zi:-, -ɡræft]

释    义   n. [医] 异种移植;[医] 异种移植物

同根词   adj.xenogeneic 异种的;异基因的

例    句   The role of spleen in rejection of concordant liver xenograft.  异种肝移植免疫排斥反应中脾脏的作用。

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