Adavosertib 

释    义   n. 酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂，一种药物

例    句   Adavosertib in combination with gemcitabine and radiation therapy was well tolerated at a dose that produced target engagement in a surrogate tissue.

Adavosertib联合吉西他滨和放射治疗的耐受性良好，其剂量可使替代组织产生靶向作用。

概述

Wee1 激酶是参与细胞周期 G /M 检查点和DNA损伤修复过程的关键激酶。超过50%的肿瘤存p53基因缺失或突变，导致细胞周期 G1/S 检查点的缺陷，使得肿瘤细胞DNA的复制及损伤修复过程更依赖于G2/M检查点。抑制Wee1激酶活性后，肿瘤细胞的DNA损伤不能及时修复便进入M期，造成基因组不稳定性和染色体缺失，引发有丝分裂灾难，导致肿瘤细胞凋亡。adavosertib是阿斯利康公司研发的小分子选择性Wee1激酶抑制剂，通过选择性抑制Wee1激酶，阻滞p53基因缺陷型肿瘤在G2/M期检查点的DNA损伤修复，导致肿瘤细胞死亡，最终达到治疗肿瘤的目的。目前adavosertib单用或与其他抗癌药物联合的研究正处于I/II期临床研究中，其有效性和安全性已经得到验证。adavosertib 是目前研究最多的 Wee1 激酶抑制剂，同时也最先进入临床研究阶段。由于其作用机制的特殊性，adavosertib 在理论上既可以通过单一用药作用于p53基因缺失/突变型肿瘤，又可以与传统化疗药物和放疗联用增强其治疗效果，还可以与新兴的PARP抑制剂共同作用于DNA修复过程，实现杀死肿瘤细胞的作用。其药物通用名为adavosertib，别名是AZD1775，MK-1775，中文名：2-烯丙基-1-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-酮。英文名：2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)-phenylamino)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3(2H)-one。CAS：955365-80-7；分子式：C27H32N8O 2；相对分子质量：550.60。原研公司：Merck（后转让给AstraZeneca）。药理分类：Wee1 激酶抑制剂。适应症：三阴性乳腺癌、胃腺癌、结直肠癌、卵巢癌等。目前阶段：I/II 期临床。给药途径：口服。

作用机制

p53基因缺失或突变广泛存在于各种类型的肿瘤细胞中，该类肿瘤细胞虽然缺失了G1/S期检查点，但在S期发生的DNA损伤可以通过Wee1激酶介导的G2/M 期检查点被修复，使肿瘤细胞得以存活。Wee1激酶是G2/M检查点的关键激酶，adavosertib能够有效抑制其活性，造成G2/M 期检查点失效，导致细胞周期相关蛋白活性大大增加，DNA损伤未经修复便进入M期，引发基因组不稳定性和染色体缺失，形成有丝分裂灾难，导致肿瘤细胞凋亡。另外，adavosertib抑制Wee1 激酶活性后，在很大程度上阻断了ATM和ATR介导的DNA损伤应答通路，使DNA损伤得不到及时有效修复。adavosertib与DNA损伤化疗药物、DNA损伤修复抑制药物或放射治疗联合使用后，可以增强其抗肿瘤作用和放射治疗效果。

临床研究举例

一项小型I期研究发现，Adavosertib联合顺铂和多西紫杉醇治疗晚期头颈部肿瘤患者可以使肿瘤明显缩小。该研究纳入了10例III/IVB期交界性可切除或不可切除的头颈部肿瘤患者，但都是明确可以放化疗的患者。研究人员使用传统3+3剂量递增方法设计实施了开放性I期临床试验。AZD1775开始剂量为125 mg，在第一周的2.5天内每天口服两次，然后与顺铂（25 mg/m2）和多西他赛（35  mg/m2）联合给药3周。主要终点是确定安全性概况和确定AZD1775的最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括基于RECIST v1.1标准的应答率，药代动力学（PK），药效学和基因组学数据。研究结论是结论：AZD1775联合顺铂/多西紫杉醇治疗晚期头颈癌肿瘤的方案是安全和可耐受的，初步结果显示AZD1775具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，值得进一步研究。