摘要

The rate of observed dose-limiting toxicities (DLT) determines the maximum tolerated dose (MTD) in phase I trials. There are cases in which non-drug-related toxicities or other-cause toxicities (OCT) are flagged as DLTs, or vice versa, due to attribution errors. We aim to assess the impact of such errors on the final estimate of MTD. We compared the impact of attribution errors using 2 trial designs-the "3+3" dose-escalation scheme and the continual reassessment method (CRM). Two attribution errors are considered: when a DLT is classified as an OCT (type A error) and when an OCT is misclassified as a DLT (type B error). The impact of these errors on accuracy, patient safety, sample size, and study duration was evaluated by varying the probability of occurrence of each error through simulated trials. Under no errors, CRM is on average 35% more accurate than 3+3 in finding the true MTD. This improved accuracy is maintained in the presence of errors. At a 15% type B error rate, CRM recommends a dose within 2 levels of the true MTD 68% of the time, compared with 17% of the time using the 3+3 method. A DLT must be attributed as an OCT 30% of the time to increase the accuracy of 3+3; otherwise the method recommends a wrong dose approximately 75% of the time. CRM is more robust to toxicity attribution errors compared with the 3+3 as it uses information from all treated patients, leading to a more accurate MTD estimation at the frequency of attribution errors anticipated in phase I clinical trials.

译文

观察到的剂量限制毒性 (DLT) 的速率决定了 I 期试验中的最大耐受剂量 (MTD)。有些情况下,非药物相关毒性或其他原因毒性 (OCT) 被标记为 dlt,反之亦然,由于归因错误。我们旨在评估此类误差对 MTD 最终估计的影响。我们使用 2 种试验设计 -- “3 3” 剂量递增方案和肿瘤再评估方法 (CRM) 比较了归因错误的影响。考虑两个归因错误: 当 DLT 被归类为 OCT (a 类错误) 时,以及当 OCT 被错误归类为 DLT (B 类错误) 时。通过改变模拟试验中每个错误发生的概率来评估这些错误对准确性、患者安全性、样本量和研究持续时间的影响。在没有错误的情况下,CRM 在寻找真正的 MTD 方面平均比 3 3 高 35%。在存在错误的情况下,这种改进的准确性得以保持。在 15% 的 b型错误率下,CRM 推荐的剂量在真实 MTD 的 2 个水平内,68% 的时间使用 3 3 方法,而 17% 的时间使用 3 3 方法。DLT 必须归因于 30% 的时间,以提高 3 3 的准确性; 否则,该方法推荐大约 75% 的时间使用错误的剂量。与 3 比 3 相比,CRM 对毒性归因错误更稳健,因为它使用来自所有接受治疗的患者的信息, 导致在 I 期临床试验中预期的归因错误频率下更准确的 MTD 估计。

maximum tolerated dose

肿瘤 MTD 临床研究术语
概述  :  

最大耐受剂量(MTD)是指动物能够耐受而不引起动物产生死亡的最高剂量。一种药物或新的疗法从研发到摆上家庭药柜要经过一系列的临床试验,临床试验通常分为三个阶段,第Ⅰ阶段临床试验是在大量实验室研究与动物试验的基础上,将新药首次用于人体试验,试验的目的在于从临床上了解剂量反应与毒性、研究人体对新药的耐受性和药代动力学、评估药物在人体内的作用机理、进行初步的人体安全性评价,以提供初步的给药方案,确保第Ⅱ阶段临床试验科学、有效地进行。I期临床试验的主要目的是确定一种新药或者新疗法的以及剂量,满足在这个

Maximum   英 /'mæksɪməm/   美 /ˈmæksəməm/

释    义   n. [数] 极大,最大限度;最大量;adj. 最高的;最多的;最大极限的;复数 maximums或maxima

同根词   maximal adj. 最高的,最大的;最全面的;maximally adv. 最大地;最高地;maximization n. [数] 极大化,最大化;maximizing n. 最大化;达到极大值;

例    句   But you only get the maximum benefit if you implement all of them, because their power comes from their interaction. 但您只能在实现所有方法的情况下获得最大收益,因为它们的力量来自它们之间的交互。

 

Tolerated 

释    义   v. 容忍;忍受(tolerate的过去分词);adj. 可接纳的

例句 Some thoughts on why this sort of thing is tolerated. 一些人的想法是,为什么这类事件被容忍。

 

Dose   英 /dəʊs/   美 /dos/

释    义   n. 剂量;一剂,一服;vi. 服药;vt. 给药;给…服药;n. (Dose)人名;(德)多泽;(意、西、葡、塞)多塞;(英)多斯;过去式 dosed;过去分词 dosed;现在分词 dosing;第三人称单数 doses

同根词   dosage n. 剂量,用量;dosing n. 定量给料,配量;精密分注;dosimetry n. [临床] 剂量学;放射量测定

例    句   There is no other product like this on the market. Tasteless, one dose a day, easy, easy. 市场上没有其他的产品像这个产品一样。没有味道,每天一剂,方便,容易。

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