Niraparib

释    义   【药物】尼拉帕尼/尼拉帕利

概述

尼拉帕尼是一种癌症治疗药物，可以干扰体内癌细胞的生长和扩散。该药物主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（在腹部内侧排列并覆盖一些内部器官的膜）的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。该药物于2017年3月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，商品名位Zejula。该药物的有效成分为甲苯磺酸尼拉帕尼一水物（niraparib tosylate monohydrate）。

原理

尼拉帕尼是一种化学合成药物，其中文化学名称为：（S）-2-(4-(哌啶-3-基)-苯基)-2H-吲哚-7-甲酰胺；分子式为：C19H20N4O；分子量为：320.39；CAS登记号为：1038915-60-4。尼拉帕尼是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1和2（PARP1和PARP2）的选择性抑制剂。PARP是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，其参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白翻译后的重要修饰方式之一。PARP在DNA修复和细胞凋亡中发挥重要的作用，其缺失后能使细胞对DNA损伤因子敏感，可能参与肿瘤的发生。PARP在修复DNA单链断裂中起主要作用，而人体内还存在BRCA在DNA双链同源重组修复中发挥重要作用。携带BRCA基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。合成致死，简单来讲就是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而两种基因或蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。

尼拉帕尼能够阻断PARP酶活性，对带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会累积大量DNA损伤，最终导致癌细胞死亡，从而减缓肿瘤生长，并能够增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。截至目前，全球已获批的PARP抑制剂类的癌症治疗药物共有四种，包括奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）；在新品研发方面，艾博维的Veliparib处于III期临床试验中；同时，国内药企中，百济神州、江苏豪森、青峰医药、人福医药、恒瑞医药、上海创诺医药以及中科院上海药物所等8家公司已设计PARP抑制剂产品的开发，用于肿瘤的治疗。

应用

尼拉帕尼最早有Merck公司开发研究，先后在卵巢癌、血液肿瘤、恶性淋巴瘤、胶质瘤及黑色素瘤等领域进行了研究，但效果均不理想；随后于2012年Merck将该药独家授权给了Tesaro，Tesaro拿到后，分别在卵巢癌、乳腺癌，尤其是肉瘤领域开展了进一步的研究。2016年获得积极的III期临床数据后，Tesaro开始将该药在全球范围内转让区域性权益。尼拉帕尼是美国FDA批准的首个无需检测BRCA基因突变或其他生物标志物，就可以用于癌症治疗的PARP抑制剂。目前已上市的PARP抑制剂药物奥拉帕尼和鲁卡帕尼在使用时都需要患者具有BRCA基因突变，而尼拉帕尼则无此要求。尼拉帕尼临川试验证实其不仅在治疗BRCA胚系突变的患者中获得良好效果，在治疗无BRCA胚系突变的癌症患者中也同样能明显的延长患者生存期。尼拉帕尼能显著延长患者的无进展生存期，在带有BRCA突变额患者中，尼拉帕尼降低了74%疾病发生进展或者死亡的风险，在未携带BRCA突变的患者中，这一比例达到了55%。此外，仅需每日口服一次就能起到控制病情的效果。因此，该药也是一种非常易用的维持治疗的方法。

在国内，2017年3月中国食品药品监督管路局（cFDA）受理了再鼎医药提交的关于尼拉帕尼（ZL-2306）的临床试验申请，目前正在进行针对一线和二线卵巢癌的临床试验，同时还在进行针对小细胞肺癌的临床试验。

不良反应

服用尼拉帕尼的常见不良反应有：血小板减少症，贫血，嗜中性白细胞减少症，贫血，心悸，恶心，便秘，呕吐，腹痛/腹胀， 粘膜炎/口腔炎，腹泻，消化不良，口干，疲劳/虚弱， 食欲降低，尿路感染，AST / ALT升高， 肌痛，背痛，关节痛，头痛，眩晕，畸形，失眠，焦虑，鼻咽炎，呼吸困难，咳嗽，皮疹等。