肿瘤
词汇介绍
拓展阅读
解析
Prostate 英 /'prɒsteɪt/ 美 /'prɑstet/
释 义 adj. 前列腺的
n. [解剖] 前列腺
同根词 n. prostaglandin [生化] 前列腺素 prostatectomy [泌尿] 前列腺切除术
例 句 Experts for you below prostate self massage method, sep. 下面专家为您详解前列腺自我按摩方法。
Stem 英 /stem/ 美 /stɛm/
释 义 n. 干;茎;船首;血统
vt. 阻止;除去…的茎;给…装柄
vi. 阻止;起源于某事物;逆行
同根词 adj. stemmed 去掉茎或梗的;有茎或梗的;装有…柄的 stemless 无茎的;无梗的
例 句 Ignorance is the root and the stem of every evil. 无知是万恶之源。
Cell 英 /sel/ 美 /sɛl/
释 义 n. 细胞;电池;蜂房的巢室;单人小室
vi. 住在牢房或小室中
n. (Cell)人名;(英)塞尔
同根词 n. cellularity 细胞性;多孔性;细胞结构
例 句 Each cell can only be owned by one feature. 每个细胞才能被拥有一个特征。
Antigen 英 /'æntɪdʒ(ə)n/ 美 /'æntɪdʒən/
释 义 n. [免疫] 抗原
同根词 adj. antigenic 抗原的
例 句 The attraction between an antigen and an antibody. 抗原和抗体之间的吸引力。
概述
概述
前列腺干细胞抗原(PSCA)最早是由Reiter等在人前列腺癌动物模型LAPC-4鼠的前列腺上皮细胞表面发现的,它是一种前列腺特异性表达的糖化磷脂酰肌醇(GPI,glycosylphosphatidylinositol)锚定的细胞膜表面糖蛋白。因其基因30%与干细胞抗原2(SCA-2,stem cell antigen-2)同源,又来源于前列腺,因此被命名为PSCA。现有研究表明PSCA在前列腺癌呈过量表达,在膀胱癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢粘液瘤、葡萄胎等的表达也有一定增加。PSCA不仅是前列腺癌等相关肿瘤诊断及预后判断的重要生物学标记,也是肿瘤免疫治疗的重要靶点。
生物学功能
PSCA基因定位于染色体8q24.2,其cDNA的开放阅读框为372bp,编码123个氨基酸。PSCA是Thy-1/Ly-6家族成员,结构上有相当数量的Thy-1/Ly-6家族特征性的高度保守半胱氨酸残基,还包括1条N端的疏水基序、1条C端的糖化磷脂酰肌醇锚定序列和4个N-糖基化位点。Thy-1基因家族参与T细胞激活和增殖,存在于多个人体组织的细胞内,被认为是在多个恶性肿瘤发生过程中起关键作用的致癌因子;Ly-6基因家族参与人体天然免疫和适应性免疫,与细胞激活、癌的发生以及肿瘤细胞粘附等方面有关。所以,作为Thy-1/Ly-6家族成员,PSCA被认为参与上述过程,并与干细胞自我更新与增殖过程相关。有研究通过对PSCA蛋白结构的分析,发现PSCA在肿瘤中的作用较为复杂,在不同的环境下会出现致癌作用或抑癌作用,并认为PSCA发挥作用可能通过两种机制:一是PSCA与其它具有跨膜结构和细胞内结构的蛋白组成复合体,进而激活下游一系列反应;二是通过磷脂酶C去除GPI的锚定,从而将PSCA从细胞膜上释放出来,然后通过受体介导信号通路发挥作用。总的来说,PSCA的生物学特征包括:1、具有干细胞功能,能够自我更新和增殖;2、参与T细胞的激活与增殖;3、在信号传导和细胞粘附方面发挥作用。
应用
因为PSCA的生物学特性,现研究已明确其与前列腺癌分期、分级具有高度相关性,同时与癌症预后也具有相关性。其在前列腺癌、膀胱癌等癌症组织中高表达,而在前列腺等正常组织中表达较低或不表达,因此也是癌症治疗的理想靶点。目前其在临床的应用于前列腺癌的诊治,包括:1、用于前列腺癌的诊断、分级及预后;现临床应用中,对于前列腺癌的早期诊断应用最为广泛的是前列腺抗原(PSA,prostate specific antigen),然而PSA在诊断灰区4-10 ng/mL中的特异性较低,需要进一步活检才能明确诊断,因此较多的研究者开始关注于PSCA在前列腺的表达。因为PSCA在前列腺癌中表达、特别是它与Gleason(前列腺组织学分级方法)评分相关,且在肿瘤转移时上调表达,使得其成为了最具潜质的用于前列腺癌诊断的候选对象之一。此外,原位杂交诊断前列腺癌的敏感性比常规应用的免疫组化方法更高,同时采用免疫组化和原位杂交方法检测PSCA蛋白质和mRNA,将有助于提高前列腺癌诊断的敏感性。现有研究表明PSCA的表达与前列腺癌Gleason分级之间呈负相关性,随着前列腺癌Gleason分级的增高,PSCA的平均阳性灰度值显著降低,PSCA与Gleason根基之间的这种负相关性对于前列腺癌预后具有重要的临床意义。而PSCA mRNA表达阳性可能增加前列腺癌复发的危险度,采用RT-PCR检测PSCA mRNA可能成为一项在分子水平对前列腺癌预后判断的指标。2、PSCA用于前列腺癌的免疫治疗靶点;目前,局限的前列腺癌的标准治疗是放射、激素治疗和根治性前列腺切除术。对于已有转移的患者,雄激素阻断治疗是首选,可使70-80%患者受益。但当前列腺癌对激素治疗抵抗式,基于PSCA基因的治疗策略则是一种新的选择。现有基于PSCA治疗前列腺癌的研究主要有采用PSCA制备单克隆抗体、重组病毒疫苗、树突状(DC)细胞疫苗以及靶向PSCA的CAR-T细胞治疗等。目前,利用PSCA开发的针对治疗前列腺癌的相关疫苗已有一些进入临床试验中,同时近两年较多的研究中采用靶向PSCA设计CAR-T细胞治疗,在基础研究中取得了非常良好的效果。PSCA除了在前列腺癌中具有较高的应用价值和潜力外,目前也有较多的研究表明PSCA与胃癌以及膀胱癌具有相关性,也有望成为这些癌症治疗的潜在靶点。
逆转胰腺癌免疫抑制肿瘤微环境改善嵌合抗原受体修饰的T细胞功能
发表时间:2017-01-04
影响指数:8.4
作者: Somala Mohammed
期刊:Mol. Ther.
CAR T cell therapy has recently emerged as an attractive approach for the treatment of hematological malignancies. However, before this strategy can be successfully extended to solid tumors, one must first consider the substantial barrier presented by the immunosuppressive tumor microenvironment, which serves to impair both the persistence and function of adoptively transferred T cells. With the purpose of arming our CAR T cells to withstand the tumor milieu, we have generated a custom inverted cytokine receptor (ICR) that combines the exodomain of the IL-4 receptor fused with the endodomain of the IL-7 receptor (4/7 ICR). When co-expressed with CAR-PSCA to target pancreatic cancer, a disease characterized by elevated IL-4 levels and PSCA overexpression, we achieved enhanced expansion and anti-tumor effects but only when transgenic T cells engaged with both cytokine (IL-4) and cognate antigen (PSCA). This not only demonstrates the potency of CAR/ICR T cells but also their safety as expansion upon exposure to antigen alone was limited. This is particularly noteworthy given that PSCA has been shown to be expressed at low levels in some normal tissues.
译文