摘要

 Effective immunotherapy of stromal-rich tumors requires simultaneous targeting of cancer cells and immunosuppressive elements of the microenvironment. Here, we modified the oncolytic group B adenovirus enadenotucirev to express a stroma-targeted bispecific T-cell engager (BiTE). This BiTE bound fibroblast activation protein on cancer-associated fibroblasts (CAF) and CD3ε on T cells, leading to potent T-cell activation and fibroblast death. Treatment of fresh clinical biopsies, including malignant ascites and solid prostate cancer tissue, with FAP-BiTE-encoding virus induced activation of tumor-infiltrating PD1+ T cells to kill CAFs. In ascites, this led to depletion of CAF-associated immunosuppressive factors, upregulation of proinflammatory cytokines, and increased gene expression of markers of antigen presentation, T-cell function, and trafficking. M2-like ascites macrophages exhibited a proinflammatory repolarization, indicating spectrum-wide alteration of the tumor microenvironment. With this approach, we have actively killed both cancer cells and tumor fibroblasts, reversing CAF-mediated immunosuppression and yielding a potent single-agent therapeutic that is ready for clinical assessment. SIGNIFICANCE: An engineered oncolytic adenovirus that encodes a bispecific antibody combines direct virolysis with endogenous T-cell activation to attack stromal fibroblasts, providing a multimodal treatment strategy within a single therapeutic agent.

译文

间质丰富肿瘤的有效免疫治疗需要同时靶向癌细胞和微环境的免疫抑制元件。在这里,我们修改了溶瘤组 B 腺病毒 enadenotucirev,以表达基质靶向的双特异性 T 细胞受体 (bit)。这种在癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和 T 细胞上 cd3 ε 上的咬结合成纤维细胞激活蛋白,导致强有力的 T 细胞激活和成纤维细胞死亡。用 FAP-咬编码病毒诱导激活肿瘤浸润的 PD1 T 细胞杀死 CAFs,治疗新鲜的临床活检,包括恶性腹水和实体前列腺癌组织。在腹水中,这导致 CAF 相关免疫抑制因子的消耗,促炎细胞因子的上调,以及抗原呈递、 T 细胞功能和运输标记的基因表达增加。M2-like 的腹腔巨噬细胞表现出促炎性复极,表明肿瘤微环境的光谱范围改变。通过这种方法,我们已经积极杀死癌细胞和肿瘤成纤维细胞,逆转 CAF 介导的免疫抑制,并产生一种可用于临床评估的强效单药治疗。意义: 一种编码双特异性抗体的工程化溶瘤腺病毒将直接病毒溶解与内源性 T 细胞活化相结合,攻击基质成纤维细胞,在单一治疗剂中提供多模式治疗策略。

oncolytic virus

肿瘤 肿瘤免疫 临床研究术语
概述  :  

溶瘤病毒是指一类倾向于感染肿瘤细胞,同时在肿瘤细胞里面能够大量增殖,最终让肿瘤细胞裂解、破碎、死亡的病毒,其释放出的子代病毒颗粒再进一步感染周围的肿瘤细胞。世界上最早出现溶瘤病毒的报道,是由于当时发现一名子宫颈癌患者在感染狂犬病病毒后,肿瘤随之消退。溶瘤病毒包括细小病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、水疱性口炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、疱疹病毒和甲型流感病毒等。根据病毒的遗传物质不同,分为DNA类和RNA类病毒。天然病毒中仅少数病毒具有天然的溶瘤作用,多数病毒需要改造后才有溶瘤作用。利用这种病毒进行

Oncolytic 

释    义   adj. 溶瘤细胞的

例    句   The study was to observe the induction of abscopal effect by the combination of H101 oncolytic virotherapy with local heating. 本研究探索溶瘤腺病毒H101局部注射结合局部加热治疗诱发远端抗瘤效应的可行性。

 

Virus   英 /'vaɪrəs/   美 /'vaɪrəs/

释    义   n. [病毒] 病毒;恶毒;毒害

同根词   virucidal adj. 杀病毒的;virulently adv. 恶毒地

例    句   This is why someone can have several colds one after the other, each one caused by a different virus. 这就是为什么有些人会一次又一次的感冒,这是因为,每次感冒都是由不同病毒所引起的。

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