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Temozolomide

肿瘤

关键词肿瘤 药物 脑癌

词汇介绍

拓展阅读

解析

Temozolomide

释    义   n. 替莫唑胺

例    句   At recurrence temozolomide is effective for anaplastic tumors; well-tolerated and probably equally effective is PCV used as adjuvant therapy. 对于复发的病人,替莫唑胺对间变胶质瘤是有效的。作为辅助治疗,它和PCV方案有同等的效果。

概述

概述


替莫唑胺胶囊,又叫蒂清胶囊、泰道,是一种用于治疗脑癌的美国进口的药物,可以通过增强放化疗作用,让脑癌患者可以更好地对抗癌细胞。主要成份是替莫唑胺,其化学名为:34-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[51-d]1235-四嗪-8-甲酰胺。由默沙东公司研发生产,是一种硬胶囊剂,内容物为类白色至淡粉色颗粒状粉末。蒂清是目前唯一治疗脑胶质瘤的口服胶囊制剂,针对性强、特异性高,可透过血脑屏障,是治疗脑胶质瘤及转移瘤的特效药。两年多的临床观察及研究工作显示,蒂清治疗脑胶质瘤效果显著,同时具有延长生存时间、提高生存质量的作用,是治疗脑胶质瘤,特别是多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的一线用药。

 

药理作用


替莫唑胺是一种新型的第2代口服烷化剂,口服后迅速吸收,生物利用度近100%。进入体内广泛分布于全身,并可透过血脑屏障,进入脑脊液在中枢神经系统达到有效的药物浓度,其脑脊液/血浆药物浓度比接近30%40%本身没有直接的抗瘤活性,在生理条件下,迅速进行非酶转化为活性化合物MTIC5-(13-甲基三嗪-1-)咪唑-酰胺],MTIC进一步分解为5-氨基-咪唑-4-酰胺与重氮甲烷,重氮甲烷被认为是活性的烷基化物质,其细胞毒性被认为是对DNA的甲基化,甲基化发生在鸟嘌呤的N7O6位置上。对肿瘤细胞的核酸、蛋白质及肽亲核区发生作用,作用于抗瘤细胞分裂的各个时期。替莫唑胺的这一药理过程无需酶的作用,较少有个体差异,因而可以较好地预见其药效和毒性作用。

 

适应症


用于治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤,开始先与放疗联合治疗,随后作为辅助治疗;常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

 

用法用量


在空腹或进食前至少一小时服用本药。放化疗期间:口服本品,75 mg/m2/日,共42天,同时接受放疗。随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药,但无需降低剂量。辅助治疗期间:同步放化疗期结束后4周,进行6个周期的本品单药辅助治疗。起始剂量:150 mg/m2/日,共5天,然后停药23天。一周期为28天。从第2周期开始,根据前1周期不良反应,剂量可增至200 mg/m2/日,或减至100 mg/m2。常规患者治疗:以前曾接受过化疗者的起始剂量是150 mg/m2/日,共5天。成人没有接受过其他化疗者的起始剂量为200 mg/m2/日,均连用5天,28天为一个周期。治疗可继续到病变出现进展,最多为2年。

 

耐药机制


目前认为主要存在如下耐药机制O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferaseMGMT)是分子量为22KDa的酶蛋白,能与DNA鸟嘌呤6位氧上的烷基化合物结合,将烷基转移到MGMT的第145号半胱胺酸活性位上,使DNA上烷基化的鸟嘌呤被还原,错配修复途径的蛋白复合物因缺陷而导致不能识别错配碱基对,从而使细胞容忍甲基化存在,避免子链DNA缺口出现,导致耐药性。MGMT是唯一能将O6鸟嘌呤复合物从DNA上移除的蛋白,因此细胞对于DNA损伤的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率。MGMT在肿瘤细胞中的表达水平则差异较大,因而内源性MGMT活性高的肿瘤细胞可降低烷化剂的杀伤效果,造成耐药,这可能是部分恶性胶质瘤患者应用替莫唑胺治疗失败的一个根本因素,但是长时间应用替莫唑胺,将消耗MGMT,恰好MGMT的化学结构又具有饱和性特征,因此可通过合理用药,起到一定的自身克服耐药的作用,即采用替莫唑胺连续暴露以消耗MGMT的方法。

 

注意事项


对于接受42-49天合并治疗者需要预防卡氏肺囊虫性肺炎发生。男性患者在治疗过程及治疗结束后6个月之内应避孕,在接受该治疗之前应冰冻保存精子。严重肝功能异常或肾功能异常者慎用。本药不应用于哺乳期妇女。目前尚无3岁以下多形性胶质母细胞瘤患儿使用该药的临床经验。

Combination Olaparib and Temozolomide in Relapsed Small Cell Lung Cancer复制标题

奥拉帕林联合替莫唑胺治疗复发性小细胞肺癌

发表时间:2019-08-15

影响指数:26.4

作者: Anna F. Farago

期刊:Cancer Discov

Among 50 patients with relapsed SCLC, combination OT shows a strong signal of clinical efficacy. Although cross-study comparisons are difficult to interpret, the confirmed ORR of 41.7% and mPFS of 4.2 months are numerically superior to several recent second- and third-line SCLC studies. The addition of veliparib to temozolomide also showed improved responses in a placebo-controlled randomized phase 2 study, further supporting this strategy. In contrast, monotherapy with the PARP inhibitor talazoparib led to only 2 partial responses among 23 SCLC patients treated in a phase 1 expansion study, and monotherapy olaparib did not confer a PFS benefit compared to placebo when used as a single agent in the maintenance setting after first-line platinum/etoposide. The superiority of the combination over monotherapy was also evident in our PDX models, where OT was significantly more active than either drug alone (Supplementary Figure 2C). Collectively, these data support the further development of strategies that combine induction of DNA damage with PARP inhibition. Such an approach in the SCLC second-line setting is timely, given that standard of care is shifting to incorporate immune checkpoint blockade in combination with EP in the first-line setting.

译文

在50例复发性SCLC患者中,联合OT显示出强烈的临床疗效信号。虽然交叉研究比较难以解释,但确认的ORR为41.7%,mPFS为4.2个月,数值上优于最近的一些二线和三线SCLC研究。在安慰剂对照的随机2期研究中加入veliparib至替莫唑胺也显示出改善的反应,进一步支持该策略。相比之下,使用PARP抑制剂塔拉唑巴的单药治疗在一期扩增研究中治疗的23名SCLC患者中仅导致2种部分反应,并且单药治疗olaparib在维持治疗后作为单一药物使用时与安慰剂相比没有赋予PFS益处。一线铂/依托泊苷。在我们的PDX模型中,组合优于单一疗法的优势也很明显,其中OT比单独的任一种药物显着更活跃(补充图2C)。总的来说,这些数据支持进一步发展将DNA损伤诱导与PARP抑制相结合的策略。 SCLC二线设置中的这种方法是及时的,因为标准护理正在转向将免疫检查点封锁与EP结合在一线设置中。