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Tumor Infiltrating Lymphocytes

肿瘤

关键词肿瘤 临床研究术语 异质细胞

词汇介绍

拓展阅读

解析

Tumor   英 /'tju:mə(r)/   美 /'tjʊmɚ/

       n. 肿瘤;肿块;赘生物

       Tumor growth in the body though is a local.  肿瘤虽然是生长在身体的某一局部。

 

Infiltrating   /ɪn'fɪltret/

       v. 渗透;浸润(infiltrate的ing形式)

               adj. 浸润的;浸润性的

       Angiogenesis is correlated to growth, infiltrating and metastasis of renal cell carcinoma (RCC).  肾细胞癌的生长、浸润和转移与血管生成密切相关。

 

Lymphocyte   英 /'lɪmfə(ʊ)saɪt/   美 /'lɪmfə'saɪt/ 

       n. [免疫] 淋巴细胞;淋巴球

       Lymphocyte is a kind of leucocyte of small volume.  淋巴细胞是一种体积较小的白细胞。

概述

概述


TILs是指从肿瘤组织中分出出来的浸润淋巴细胞,是一群异质细胞,主要为CD3阳性T细胞,包括CD4阳性及CD8阳性T细胞。目前研究表明肿瘤组织中TILs细胞数量与肿瘤患者治疗及预后存在相关性。同时TILs细胞中具有能够特异识别和杀伤肿瘤的T细胞,通过分离纯化肿瘤组织中的TILs,体外经IL-2扩增培养后回输患者体内,能够治疗和消除转移性肿瘤。因此,其也用于转移性肿瘤治疗,即为TILs细胞疗法,属于过继性免疫细胞治疗的一种。

 

原理


肿瘤浸润淋巴细胞TILs最早由Rosenberg等于1986年从荷瘤小鼠肿瘤组织中发现并分离出来。TILs细胞表型具有异质性,包含T细胞、B细胞以及NK细胞,但主要为CD3阳性T细胞。而CD3阳性T细胞可进一步分为CD8阳性的细胞毒性T细胞(CTL)、记忆性T细胞(Tm)以及CD4阳性的辅助性T细胞(Th)。不同患者或肿瘤组织来源的TILs中,各类型细胞比例存在差异。目前研究认为肿瘤组织中TILs数量与患者治疗预后存在相关性性,具有较高TILs水平的患者其预后良好。早在90年代初,已有临床研究证明TILs细胞和乳腺癌患者预后之间存在明确的关系。


TILs细胞中CD8阳性CTL细胞在肿瘤微环境肿瘤发展过程中被认为具有抗肿瘤功能。目前研究也已证明TILs中存在能够特异识别肿瘤新生抗原(neoantigen)、突变基因等的T细胞受体(TCR),具有特异杀伤肿瘤的作用。因此,采用TILs治疗转移性肿瘤是行之有效的方法。同时也能够通过分析TILs细胞从而筛选获得具有能够特异识别肿瘤抗原的T细胞受体用于改造外周血T细胞从而获得肿瘤杀伤性TCR-T细胞,并进行抗肿瘤治疗。目前已有较多研究采用二代测序技术,对TILs细胞进行分析和筛选,从中获得促进T细胞杀伤肿瘤的基因以及T细胞表征,并用于改造CAR-TTCR-T细胞,提高这些细胞对肿瘤的杀伤能力。

 

应用


TILs免疫治疗流程大致包含4个流程:(1)收集手术切下的肿瘤组织(原发性、转移性肿瘤)、肿瘤引流淋巴或者癌性胸腹水;(2)机械处理和酶消化,梯度离心分离TILs细胞;(3)体外扩增培养TILs细胞,传统方式为采用高剂量IL-2来扩增培养TILs细胞;目前已有研究在培养过程中加入其它细胞因子,例如IL-7IL-15,促进细胞增殖,同时能够维持TILs细胞中CD4CD8的比例,使得体外扩增的TILs具有更好的表型;(4)将扩增后的TILs细胞回输患者体内。

 

局限性


TILs细胞治疗相较于其他免疫细胞治疗方式,在杀伤肿瘤方面具有显著优势,但该治疗也存在其局限性。(1TILs细胞制备技术较为复杂,相比于采用外周血T细胞进行CAR-T或者TCR-T细胞制备而言,分离和体外扩增培养TILs细胞的过程更为困难;(2TILs细胞中更多的为T细胞分化中末端的效应T细胞,虽然具备较强的肿瘤杀伤功能,但缺乏记忆和长期增殖能力;(3)局限于新鲜且无菌保存的肿瘤组织样本,对于那些无法提供此类样本的患者,无法进行TILs治疗;(4)部分肿瘤患者组织中TILs细胞数量过少或者没有,无法分离获得TILs细胞,同时这一类患者往往其预后更差。正是由于TILs细胞治疗存在以上这些局限性,使得越来越多的研究者以期通过结合高通量测序技术等,分析和筛序TILs细胞,从中获得有利于攻破实体瘤肿瘤微环境的因素,以及具有特异识别肿瘤新生抗原或突变的T细胞受体,进而用于编辑外周血T细胞,获得更具肿瘤杀伤能力的TCR-T或者CAR-T细胞等。

Unique neoantigens arise from somatic mutations in patients with gastrointestinal cancers复制标题

独特的新抗原来源于胃肠道癌症患者的体细胞突变。

发表时间:2019-06-04

影响因子:24.4

作者: Maria R. Parkhurst

期刊:Cancer Discov

Immunotherapies can mediate regression of human tumors with high mutation rates, but responses are rarely observed in patients with common epithelial cancers. This raises the question of whether patients with these common cancers harbor T lymphocytes that recognize mutant proteins expressed by autologous tumors which may represent ideal targets for immunotherapy. Using high throughput immunologic screening of mutant gene products identified via whole exome sequencing, we identified neoantigen reactive tumor infiltrating lymphocytes (TIL) from 62 of 75 (83%) patients with common gastrointestinal cancers. In total, 124 neoantigen reactive TIL populations were identified, and all but one of the neoantigenic determinants were unique. The results of in vitro T cell recognition assays demonstrated that 1.6% of the gene products encoded by somatic non-synonymous mutations were immunogenic. These findings demonstrate that the majority of common epithelial cancers elicit immune recognition and open possibilities for cell based immunotherapies for patients bearing these cancers.

译文

免疫疗法可以介导具有高突变率的人类肿瘤的消退,但在患有常见上皮癌的患者中很少观察到反应。这引发了这样的问题:患有这些常见癌症的患者是否具有识别由自体肿瘤表达的突变蛋白的T淋巴细胞,其可以代表免疫疗法的理想靶标。使用通过全外显子组测序鉴定的突变基因产物的高通量免疫筛选,我们从75名患有常见胃肠癌的患者中的62名(83%)中鉴定了新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。总共鉴定了124个新抗原反应性TIL群体,除了一个新抗原决定簇之外的所有群体都是独特的。体外T细胞识别测定的结果表明,由体细胞非同义突变编码的1.6%的基因产物是免疫原性的。这些发现表明,大多数常见的上皮癌为携带这些癌症的患者引发免疫识别和基于细胞的免疫疗法的开放可能性。