Programmed   /'proɡrəmd/

释    义   adj. 程序化的，程控的；v. 规划；制作节目（program的过去分词）

例    句   Are they programmed for success or failure?  他们的人生规划是成功，还是失败？  

Death   /dɛθ/ 

释    义   死神、死亡、死

例    句   How did you learn about his death ?  你怎么知道关于他的死亡原因？

Protein   英 /'prəʊtiːn/   美 /'protin/ 

释    义   n. 蛋白质；朊；adj. 蛋白质的

例    句   Where do you get your protein?  你从哪里获得蛋白质？

概述

程序性死亡蛋白1，也称作PD-1和CD279（分化簇279，cluster of differentiation 279），是一种由288个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，属于B7-CD28受体超家族成员，其编码基因为PDCD1，通过T细胞抗原受体和细胞因子受体在T细胞上被诱导表达。是抗原活化的T细胞上的抑制性受体，在诱导和维持对自身的免疫耐受中起关键作用。现研究证明较多类型肿瘤细胞中均存在高表达PD-1的配体PD-L1，从而诱导患者体内T细胞凋亡，使得肿瘤细胞能够免疫逃逸；靶向PD-1或者PD-L1的治疗，能够有效激活肿瘤患者体内免疫系统，提高肿瘤免疫反应杀伤肿瘤。

结构与功能

PD-1最早于1992年由Ishida等人从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中克隆获得小鼠的PD-1基因。人PD-1基因位于染色体的2q37.35，与小鼠PD-1蛋白在氨基酸组成上具有60%的同源性。人PD-1由288个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，属于B7-CD28受体超家族成员。它的结构包括4个部分：免疫球蛋白可变区（IgV）、跨膜去、免疫受体络氨酸抑制基序（ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs）、免疫受体络氨酸转换基序（ITSM, immunoreceptor tyrosine-based switch motifs）。与其他共刺激分子仅表达于T淋巴细胞不同，PD-1在骨髓细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞、CD4阴性CD8阴性胸腺细胞、调节性T细胞、B细胞以及抗原递呈细胞等较多种类的免疫细胞表面均有表达。

PD-1蛋白有两个配体，分别为PD-L1（也叫做B7-H1或者CD274）和PD-L2（也叫做B7-DC或者CD273），两个分别是由290/270个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，同属于B7家族，两者的序列具有37%同源性。PD-L1表达范围较广，其表达于抗原提成细胞（APCs），如活化的T细胞、B细胞、树突状细胞以及巨噬细胞等。同时PD-L1也在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等较多种类型的肿瘤组织中较高的表达。此外，PD-L1也低水平的表达与非淋巴器官如心脏、胎盘、骨骼肌、肺以及胸腺等器官。与PD-L1不同，PD-L2表达范围较窄，主要表达在树突细胞、单核细胞等免疫细胞表面。PD-L1与PD-L2不同的表达方式表明PD-L1在维持外周耐受发挥主要作用，而PD-L2主要在淋巴结的免疫应答中有重要的功能。

PD-1/PD-L1信号参与调节自身免疫性疾病、移植排斥以及慢性病毒感染疾病等。而目前较多研究聚焦于PD-1/PD-L1参与调节肿瘤免疫逃避。肿瘤细胞通过过度表达PD-L1，持续激活PD-1/PD-L1信号通路造成多种免疫抑制。目前PD-1/PD-L1信号通路调节肿瘤免疫逃逸的机制可大致归为3类：1、促进肿瘤特异性T细胞的凋亡；2、能够使外周和淋巴组织的T细胞转化为丧失功能的调节性T细胞和高度衰竭性T细胞；3、抑制效应T细胞核初始T细胞的激活，并且表达在免疫细胞表面的PD-L1也能影响抗肿瘤的CD8阳性T细胞的反应。因此，阻断PD-1/PD-L1的作用，可以防止肿瘤免疫逃逸，提高患者自身免疫系统杀伤肿瘤的能力，从而达到治疗作用。

应用

基于PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫中具有的重要作用，现已有较多种类PD-1或者PD-L1抑制剂上市或是正在进行相关临床试验。现已获得FDA批准上市的药物包括：（1）抗PD-1药物，Nivolumab （Opdivo）和Pembrolizumab（Keytruda）；Nivolumab 所批准的临床适应症包括黑色素瘤、肺癌、肾癌以及经典型霍奇金淋巴瘤，而目前Nivolumab 对其他实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗效果的临床研究还在进行中。（2）抗PD-L1药物，有Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。Atezolizumab是FDA批准的第1个用于膀胱癌和非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的PD-L1药物，在转移性膀胱癌及NSCLC中的疗效已得到证实。PD-1/PD-L1信号阻断治疗虽然在很多肿瘤中取得了较好的疗效，但也有较多临床研究指出其并不是在所有患者体内均能发挥作用。因此，目前也有研究证实，通过检测肿瘤细胞PD-L1表达水平、肿瘤突变符合（TMB）、微卫星不稳定及肿瘤新生抗原等指标能够在一定程度上预测PD-1/PD-L1治疗效果。