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circulating tumor DNA

肿瘤

关键词肿瘤 临床研究术语 肿瘤检测

词汇介绍

拓展阅读

解析

circulating   美 /'sɝkjə,letɪŋ/

       adj. 循环的;流通的;v. 循环(circulate的ing形式);流通

       ach pound of refrigerant circulating in the system must do its share of the work. 在系统的循环中,每磅制冷剂必须完成本份的工作。

 

DNA   /,di:,en'ei/

       脱氧核糖核酸,基因,遗传物质

       Well, you know, we have to protect our DNA.  好的,你知道,我们必须保护自己的DNA。

概述

概述


ctDNA是血液中来源于肿瘤的DNA片段,是一种特征性的肿瘤生物标志物。目前对于肿瘤释放ctDNA的分子机制尚不清楚,有假说认为其可能由于肿瘤细胞的凋亡、坏死以及活细胞的分泌从而释放到血液中。此外,需注意区分ctDNAcfDNA(无细胞DNA),cfDNA是一个更为广泛的概念,其指的是血液中自由循坏的所有DNA,但不一定来源于肿瘤,ctDNAcfDNA的一部分。ctDNA含有与其来源肿瘤DNA相同的基因缺陷,例如点突变、重排或扩增等,其在血液中的半衰期短,可实时反映肿瘤的动态变化,作为液体活检的一种。

 

特征和作用


早在1948年,MandelMetais首次发现在人体血浆中,存在着一些细胞外的游离DNAcfDNA);1977年,研究发现肿瘤患者的cfDNA的水平明显高于正常患者,经过化疗后cfDNA水平会降低,表明cfDNA与肿瘤存在相关性;1999Silva等再非转移性乳腺癌患者中发现cfDNA具有与原发中路组织类似的甲基化、点突变、等位基因杂合性缺失等等遗传异常;随后,越来越多的研究证实血液cfDNA中存在一部分来源于肿瘤的ctDNA,其携带有与肿瘤DNA相同的基因信息。因此,ctDNA是一种非常重要的肿瘤生物标志物,通过检测患者血液中的ctDNA能够有效地显示患者体内肿瘤细胞的特征。ctDNA的检测可用于癌症早期诊断与癌症分期、肿瘤的疗效评估、复发检测和预后判断等。但由于ctDNA的质量和数量变化大,因此需要高特异性和灵敏度的检测方法。

 

目前常用的ctDNA检测方法有:(1)数字PCRdPCR, digital PCR);不同于传统的定量PCR技术,数字PCR不受扩增曲线的循环阈值(CT)和扩增效率的影响,无需参照,准确性和重复性好,可实现绝对定量分析。数字PCR是目前灵敏度最高的检测技术,但是其也存在一定缺点,比如生成的微滴必须服从泊松分布,所以不适合高浓度DNA样本检测,只能检测已知的突变且一次只能检测一种突变。(2BEAMing技术;BEAMing技术在检测ctDNA内肿瘤突变具有非常高的灵敏度,它是结合了数字PCR以及流式技术的一种检测方法。BEAMing技术是利用磁珠来吸附游离DNA,它可以从1万个健康细胞DNA中检测出一个ctDNA分子,具有较高的敏感性,同时在很多研究中其在肿瘤组织中发现的突变都和ctDNA部分突变是一致的;但该技术成本较高,同时操作也较为复杂,通量较低。(3)基于NGS技术的检测方法,例如扩增深度测序(TAM-Seq)以及深度测序肿瘤个体化建档法(CAPP-Seq),这类技术能够提高测序通量和效率,但其相应的仪器和试剂成本较高;同时技术复杂,数据处理困难。

 

临床应用


目前ctDNA检测在肿瘤领域中具有以下应用价值:(1ctDNA检测可用于癌症早期诊断与癌症分期;ctDNA水平与肿瘤组织大小之间具有较高相关性,根据ctDNA的突变量进行的监测可以很好的评估肿瘤状态,进行早期诊断和肿瘤分期;(2ctDNA可作为一种标志物用于肿瘤疗效检测;已有研究在52例结肠癌患者中证实,在经过治疗后,患者体内ctDNA明显减少,同时ctDNA减少高低能够反映患者无病进展生存期长短;(3ctDNA可监测肿瘤治疗的应答和耐药;通过ctDNA分型对治疗的应答和耐药性进行检测,可在出现影像学改变前发现肿瘤耐压性突变;4ctDNA检测可追踪肿瘤微小残留并为肿瘤复发提供线索;在对肝癌的研究中证实ctDNA与肿瘤体积较大和肝切除术2年内肝癌的复发相关联。

 

局限性


ctDNA检测可用于肿瘤早期诊断,能够对肿瘤的演化和适应性改变进行监控,在追踪肿瘤转移和复发等方面具有独特的优势,为个性化的治疗方案提供指导。然而,将ctDNA检测普及于临床应用,还面临着较多问题和挑战。在2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国病理学家协会(CAP)联合发表的关于ctDNA检测相关的研究进展中指出,ctDNA检测技术在样本前处理、分析性能、临床有效性和临床实用性方面还存在诸多待研究的问题,尤其在临床有效性和临床实用性证据方面,除了个别已批准的产品在一定程度上表明了其临床用途外,大多数用于癌症筛查、治疗方案选择、疗效检测、残留病灶检测领域的检测都缺乏有力的临床证据。因此,需要更多以及严格设计的临床研究来充分验证ctDNA检测的临床意义与其应用。

Circulating Tumor DNA as a Clinical Test in Resected Pancreatic Cancer复制标题

循环肿瘤DNA作为胰腺癌手术切除的临床试验

发表时间:2019-05-29

影响指数:10.2

作者: Vincent P. Groot

期刊:Clin. Cancer Res.

A clinical validation of a KRAS circulating tumor DNA (ctDNA) assay was performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certified and College of American Pathology (CAP) inspected clinical laboratory. This study confirmed the clinical utility of ctDNA as a tumor- specific biomarker for prognostic stratification and monitoring of tumor dynamics in patients with pancreatic cancer. First, detection of mutant KRAS ctDNA prior to surgery or in the immediate post-operative period predicts a higher likelihood of tumor recurrence and poorer survival. Second, rising mutant KRAS ctDNA during post-operative follow-up anticipates radiographic/clinical recurrence with a lead time of 84 days. As a result of this study, this KRAS ctDNA test is now live at the Johns Hopkins Hospital (go live date, 12/4/2018). Future prospective and interventional trials will determine if treatment decisions based on ctDNA dynamics can improve patient outcomes.

译文

KRAS循环肿瘤DNA(ctDNA)测定的临床验证在临床实验室改进修正案(CLIA)认证和美国病理学院(CAP)检查临床实验室中进行。 该研究证实了ctDNA作为肿瘤特异性生物标志物的临床应用,用于预后分层和监测胰腺癌患者的肿瘤动态。 首先,在手术前或术后即刻检测突变KRAS ctDNA预测肿瘤复发的可能性更高,存活率更低。 其次,在术后随访期间上升的突变体KRAS ctDNA预测放射照相/临床复发,提前期为84天。 作为这项研究的结果,这个KRAS ctDNA测试现在住在约翰霍普金斯医院(上线日期,12/4/201)。 未来的前瞻性和介入性试验将确定基于ctDNA动力学的治疗决策是否可以改善患者的预后。

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