首页 > 医学词汇大全 > Chimeric Antigen Receptor T-Cell
Chimeric Antigen Receptor T-Cell

肿瘤

关键词肿瘤 临床研究术语 免疫治疗

词汇介绍

拓展阅读

解析

Chimeric   /kaɪ'mɛrɪk/ 

       adj.妄想的;荒诞不经的 [医]嵌合的,嵌合体的

同根词   chimerical adj.空想的,妄想的,荒唐的;chimera n.嵌合体,虚构的怪物,妄想

       And, the immune system does not stay chimeric forever.  此外,这种免疫系统并不会永远保持嵌合状态。

 

Antigen   英 /'æntɪdʒ(ə)n/   美 /'æntɪdʒən/ 

    义   n. [免疫]抗原

       The attraction between an antigen and an antibody.  化合力抗原和抗体之间的相互吸引。

    

Receptor   英 /rɪ'septə/   美 /rɪ'sɛptɚ/ 

释    义   [生化]受体;接收器;感觉器官

       Human tumor cells expressed high levels of growth factor and its receptor.  人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体。

概述

概述


CAR-T是一种新型的肿瘤免疫治疗方法。该治疗方法是将外源构建的能够识别某种肿瘤抗原的抗原结合部(一般为单链抗体,ScFv)与CD3ζ链及某些T细胞共刺激因子的胞内信号组合的嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染患者T细胞,使其表达嵌合抗原受体分子(CAR)。重编程后的T细胞为CAR-T细胞,能够特异识别其靶向的肿瘤抗原,并对肿瘤发挥杀伤作用。

 

原理


CAR分子结构主要包含3个部分。第一部分为胞外抗原识别域,根据所需要识别的肿瘤靶点,其通常为一个(或多个)单链抗体,也可以是多肽或者其他蛋白质,可以使T细胞选择性识别肿瘤细胞表面抗原,并且不受HLA限制;第二部分为跨膜结构,维持CAR分子的膜表达,同时负责信号转导,目前常用的跨膜为CD8CD28分子的跨膜区;第三部分为胞内信号域,胞内信号包括共刺激信号和CD3ζ链,能够刺激T细胞增殖并通过细胞溶解和细胞因子释放来消除肿瘤细胞。CAR-T技术经过改进与发展,根据其胞内信号组合方式可以分为三代CAR-T。第一代CAR-T细胞胞内只有CD3ζ链,仅具有部分持续性和杀伤能力,在临床上基本没有取得疗效。二代CAR-T在一代CAR-T的基础上增加了一个胞内共刺激信号,比如CD28CD137 4-1BB)、OX40CD27以及ICOS等等,目前常用的为CD28CD137;共刺激信号分子的加入,促进了CAR-T细胞在体内的增殖、生存与肿瘤杀伤能力;在临床血液性恶性肿瘤的治疗中,具有非常好的治疗效果。三代CAR-T比二代CAR-T胞内具有两个共刺激信号和CD3ζ链,常见的组合方式有CD28-CD137-CD3ζ CD28-CD27-CD3ζ,三代CAR-T细胞比二代CAR-T细胞能够释放更多细胞因子,但其在对血液类型肿瘤的杀伤效果并不比二代CAR-T更好,目前针对血液类型肿瘤更多的采用的均为二代CAR-T,三代CAR-T可能在针对实体肿瘤的治疗中更为适用。目前也有将包含三个胞内共刺激信号和CD3ζ链组合的CAR-T或者在传统CAR-T中共表达细胞因子(IL-12\IL-15)或淋巴细胞趋化因子(CXCL19\CXCL10)的CAR-T称为第四代CAR-T。现有研究已证明并非组合越多的胞内共刺激信号就能获得疗效更好的CAR-T,而是需要针对不同肿瘤类型选择合适的共刺激信号及其组合方式。


CAR-T细胞治疗流程并不复杂,大致包含五个步骤:(1T细胞分离,从患者外周血中分离自体T细胞;(2T细胞活化,在体外采用CD3/CD28抗体等激活T细胞;(3制备CAR-T细胞,通过病毒或非病毒的方式将表达CAR分子的外源基因导入患者T细胞(常规采用慢病毒),从而将其改造成CAR-T细胞;(4)体外扩增,在体外大量扩增CAR-T细胞,病人回输需要大量的CAR-T细胞;(5CAR-T细胞回输,目前CAR-T治疗较多联合化疗,因此在回输前对患者采用化疗预处理后,回输CAR-T细胞。

 

优势和局限性


相较于传统肿瘤治疗方式,CAR-T细胞治疗具有较多的优势:1精准治疗,靶向性强;CAR-T细胞是根据肿瘤类型及其表达抗原类型,设计的能够特异识别其靶向抗原;目前最为成熟的是针对CD19CAR-TCD19分子几乎表达于所有B细胞,被广发的应用于治疗急/慢性淋巴细胞白血病,并取得显著疗效;此外,CD20CD22CD123等也被应用于B细胞血液系统恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗。正是由于这些肿瘤特异抗原在较多肿瘤类型中均存在表达,也使得CAR-T治疗具有一定的广谱可复制性,一旦构建完成,便可以被广泛应用于多种肿瘤治疗中。(2)治疗持续性好;胞内共刺激信号能够促进CAR-T细胞在体内增殖,CAR-T细胞在消除体内肿瘤细胞后,仍能低水平持续留存在体内,当肿瘤细胞复发时,这些留存体内的CAR-T细胞能够再次发挥肿瘤杀伤作用。


同时CAR-T细胞治疗也存在局限性与风险:(1)脱靶效应,指CAR-T细胞不仅会杀伤表达靶向抗原的肿瘤细胞,而且也会对不表达靶向抗原的人体正常细胞造成伤害。使得CAR-T细胞在杀伤肿瘤的同时也会攻击正常组织和细胞,对人体造成损伤。(2)细胞因子风暴(CRS,当CAR-T细胞被回输到患者体内后,体内T细胞、B细胞、NK细胞以及单核/巨噬细胞会释放大量的细胞因子,包括IL-6TNF-α以及IFN-γ等,这些炎性介质促发急性炎症反应诱导上皮及组织损伤,导致微血管渗漏,引起恶心、头痛、心动过速、呼吸急促等临床症状。CRS的发生与CAR分子结构、肿瘤负荷及类型以及患者基因多态性等等相关,可通过设计安全性CAR并严格限制回输剂量来降低发生风险;同时在CRS发生后,可利用托珠单抗等药物进行治疗和控制。(3)神经毒性;CAR-T治疗中存在的另一常见不良反应为神经毒性,也是CAR-T治疗过程中主要的生命威胁事件,其发生机制目前有待探索。多项临床试验曾报道包括脑梗死、意思不清、抽搐、神经麻痹、视野缺损、共济失调以及语言障碍在内的多种神经系统异常症状。

CAR T cell immunotherapy for human cancer复制标题

人癌症的CAR T细胞免疫治疗

发表时间:2018-03-23

影响指数:4.2

作者: Carl H. June

期刊:CANCER IMMUNOTHERAPY

A CAR combines antigen-binding domains-most commonly, a single-chain variable fragment (scFv) derived from the variable domains of antibodies with the signaling domains of the TCRζ chain and additional costimulatory domains from receptors such as CD28, OX40, and CD137. CARs overcome some limitations of engineered TCRs, such as the need for MHC expression, MHC identity, and costimulation. Groups led by Kuwana and Eshhar first showed that these types of synthetic receptor molecules enabled MHCindependent target recognition by T cells. The independence of CAR recognition from MHC restriction endows the CAR T cell with a fundamental antitumor advantage, because a major mechanism of immunoevasion by cancer is loss of MHC-associated antigen presentation by tumor cells. One limitation of current CAR T cell strategies is that they require extracellular surface targets on the tumor cells. The characteristics of CAR and TCR T cells are compared in Table 1.

译文

CAR结合抗原结合结构域 - 最常见的是来自抗体可变结构域的单链可变片段(scFv)与TCRζ链的信号传导结构域和来自诸如CD28,OX40和CD137的受体的其他共刺激结构域。 CAR克服了工程化TCR的一些限制,例如需要MHC表达,MHC身份和共刺激。 小组领导Kuwana和Eshhar首先表明,这些类型的合成受体分子能够通过T细胞识别MHC依赖性靶标。 CAR识别与MHC限制的独立性赋予CAR T细胞基本的抗肿瘤优势,因为癌症免疫浸润的主要机制是肿瘤细胞丧失MHC相关抗原呈递。 目前CAR T细胞策略的一个限制是它们需要肿瘤细胞上的细胞外表面靶标。 表1中比较了CAR和TCR T细胞的特征。

+1
+2
100研值 100研值 ¥99课程
检索文献一次
下载文献一次

去下载>

成功解锁2个技能,为你点赞

《SCI写作十大必备语法》
解决你的SCI语法难题!

技能熟练度+1

视频课《玩转文献检索》
让你成为检索达人!

恭喜完成新手挑战

手机微信扫一扫,添加好友领取

免费领《Endnote文献管理工具+教程》

微信扫码, 免费领取

手机登录

获取验证码
登录