NOTCH1

肿瘤

关键词肿瘤 临床研究术语 基因

词汇介绍

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解析

NOTCH1

释    义   n. NOTCH1基因

例    句   CUL4B coordinates with PRC2 complex to repress miR34a expression, thus upregulates oncogenes including MYCN and NOTCH1, which are targeted by miR34a. CUL4B与PRC2复合物协同抑制miR34a表达,从而上调miR34a靶向的癌基因,包括MYCN和NOTCH1。

概述

概述


NOTCH1基因是一种单跨膜受体,最初在果蝇神经系统中发现,因其部分丧失功能性突变在果蝇翅的边缘造成缺口(Notch)而得名。NOTCH1,别名:AOS5AOVD1TAN1hN1,位于9号染色体,起始位点是139388896,终止位点是139440314,处于负链。


1991Notchl蛋白在人类T淋巴母细胞白血病中首先被鉴定出来,提示其与肿瘤相关。近年来人们对Notchl与肿瘤的关系做了广泛的研究,发现Notchl基因是保守的单次跨膜糖蛋白参与调节了多种细胞分化发育及调控的信号途径,并影响细胞决定和分化的重要信号通路。并且Notchl在不同的肿瘤组织中有不同的作用,在同一肿瘤不同阶段也可能有截然相反的作用。


有文献报道Notch1B细胞发育过程中可引起细胞发育停滞和凋亡,对乳腺上皮细胞肿瘤的形成有促癌作用,对神经母细胞瘤、肺小细胞癌、多发性骨髓瘤的形成有抑癌作用,在宫颈癌发生的早期阶段有促癌的作用,而在晚期阶段则有抑癌的作用。Notch信号转导途径对正常组织细胞的分化、发育起重要作用。该通路中存在4种不同功能Notch蛋白(Notch1-4),其差别在于其胞外表皮生长因子样重复序列的数目和胞内区域的长度。近年来研究发现Notch信号的异常表达和一些肿瘤的发生、发展密切相关,因此将Notch作为一种预防和治疗肿瘤的新途径越来越受到人们的重视。


Notch信号通路


Notch信号通路是存在于大多数多细胞生物中的高度保守的细胞信号系统。Notch信号在许多基本细胞过程的调控中起着关键作用,例如在胚胎和成年发育过程中的增殖,干细胞维持和分化。Notch级联由Notch受体和Notch配体以及将Notch信号传递至细胞核的细胞内蛋白质组成。在哺乳动物细胞中,存在四种不同的Notch受体,分别称为NOTCH1NOTCH2NOTCH3NOTCH4


Notch受体是I型跨膜蛋白。所有Notch蛋白的胞外域都包含29–36个串联的表皮生长因子(EGF)样重复序列,其中一些介导与配体的相互作用。细胞间Notch受体和配体相互结合后Notch受体胞内段经酶切后脱离细胞内表面并进入细胞核在细胞核内与DNA结合蛋白RBP-J结合。在没有激活的Notch的情况下,RBP-J通过募集corepressor复合物来抑制Notch靶基因。Notch信号在许多癌症中失调,Notch信号错误与许多疾病有关,包括CADASIL(伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性动脉病),T-ALLT细胞急性淋巴细胞性白血病),Alagille综合征,MS(多发性硬化症)和其他多种疾病状态。


结构


Notch受体分为3个部分,分别是胞外区、跨膜区和胞内区,胞外区包括36个表皮细胞生长因子样重复序列,重复片段的次数从29-36不等,其中一部分串联重复区域参与Notch受体与对应配体的相互作用。其中该重复去中的11-12重复片段可以与临近细胞上的配体相互作用介导一系列的细胞信号转导。哺乳动物中Nothc1-4胞外区的重复序列长度不一,其中Notch12的重复区长度接近。


与疾病的关系举例


有研究表明,Notch1基因与骨癌发生有关,当Notch基因被激活时肿瘤抑制基因p53就会丢失,那么骨癌就会加速发展。有研究者报道Notch1能够上调活化状态巨噬细胞分泌IL-6的水平,并进一步加重自身免疫性脑脊髓膜炎小鼠的病情。还有研究发现桥本甲状腺炎HT)患者PBMCsNotch1Dll4 mRNA的表达水平明显高于健康对照者,贯穿于HT病情进展的整个过程,在甲状腺功能正常期已出现明显异常,在甲状腺功能减退期间更加显著,提示Notch1-Dll4信号通路可能参与HT病情的进展。另外,Notch1Dll4 mRNA表达水平与HT患者血清甲状腺特异性自身免疫抗体滴度均呈明显正相关,提示Notch1-Dll4信号通路与甲状腺自身免疫损伤存在密切的关系。

Crenigacestat, a selective NOTCH1 inhibitor, reduces intrahepatic cholangiocarcinoma progression by blocking VEGFA/DLL4/MMP13 axis复制标题

选择性NOTCH1抑制剂Crenigacestat通过阻断VEGFA/DLL4/MMP13轴降低肝内胆管细胞癌进展

发表时间:2020-02-10

影响指数:8.1

作者: Serena Mancarella

期刊:Cell Death Differ.

Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) is a deadly disease with rising incidence and few treatment options. An altered expression and/or activation of NOTCH1-3 receptors has been shown to play a role in iCCA development and progression. In this study, we established a new CCA patient-derived xenograft model, which was validated by immunohistochemistry and transcriptomic analysis.

译文

肝内胆管癌(iCCA)是一种致命的疾病,其发病率上升且治疗选择很少。已经显示出NOTCH1-3受体的改变的表达和/或活化在iCCA的发展和进程中起作用。在这项研究中,我们建立了一个新的CCA患者来源的异种移植模型,该模型已通过免疫组织化学和转录组学分析进行了验证。 在人iCCA细胞系和PDX模型中评估了Crenigacestat(LY3039478)特异性抑制剂对Notch通路抑制的影响。在体外,LY3039478在一组五种不同的iCCA细胞系中显着减少了Notch通路的成分,包括NICD1和HES1,但没有其他Notch受体。在PDX模型中,LY3039478以与吉西他滨相同的程度显着抑制Notch途径和肿瘤生长。此外,用LY3039478处理的iCCA小鼠组织的基因表达分析显示VEGFA,HES1和MMP13基因下调。在相同的组织中,DLL4和CD31共定位,并且它们的表达在被治疗的小鼠中被显着抑制,就像MMP13一样。在体外血管生成模型中,LY3039478抑制了血管形成,通过添加MMP13可恢复血管形成。

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