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masitinib

肿瘤

关键词肿瘤 药物 前列腺癌

词汇介绍

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解析

Masitinib 

释    义   n. 马赛替尼

例    句   In this article, the authors review the development of masitinib, a novel tyrosine kinase inhibitor of numerous targets, including c-Kit, PDGFR and FGFR. 在这篇文章中,作者综述了马赛替尼的研发过程,这是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂,具有多种靶点,包括c-Kit、PDGFR和FGFR。

概述

概述


马赛替尼是一种新型口服给药的酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制一定数量的激酶,靶向免疫肥大细胞和巨噬细胞。其不仅可以阻断C-kitFDGRRLynFGFR3酪氨酸激酶的活性,亦可以通过抑制FAK磷酸化活性而阻断FAK细胞通路。该药也可以称甲磺酸马赛替尼,是AB科学研发的,一种治疗多发性骨髓瘤,胃肠道间质瘤和前列腺癌的血小板衍生生长因子α/β受体酪氨酸Chemicalbook激酶抑制剂。其分别在2009年和2015年获得FDA治疗胰腺癌和ALS孤儿药资格。201688日获得EMA孤儿药资格。


马赛替尼是基于其独特的作用机制,被开发为适用于肿瘤、炎性疾病和某些中枢神经系统疾病的药物。在肿瘤学中由于其免疫疗法效果,马赛替尼可能影响肿瘤患者的生存期(单独或与化疗结合)。通过作用于肥大细胞和小Chemicalbook胶质细胞,因而抑制炎症过程的激活,马赛替尼能对与某些炎性、中枢神经系统疾病和这些疾病退变相关的症状有效。


作用机理


通过竞争性抑制ATP与突变的酪氨酸激酶受体结合,阻断酪氨酸激酶受体活化中心的磷酸化作用,从而抑制其活化,最终起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。


用途


马赛替尼是一种特异性的Ckit抑制剂,主要用于治疗因为Ckit突变(gain of function)引起的胃肠道间质瘤。但是因为其可以抑制肥大细胞的活性,现在也开始用于治疗哮喘,多发硬化症,以及mast cell leukimia


体外研究


马赛替尼浓度≤500 nM时为ATP竞争性抑制剂。马赛替尼也有效抑制重组PDGFR和胞内激酶LynFGFR3。然而MasitinibABLc-Fms抑制效果很弱。马赛替尼作用于脱颗粒细胞因子产生,和骨髓肥大细胞迁移时,抑制效果比imatinib强很多。在表达人类野生型KITBa/F3细胞中,马赛替尼抑制SCF(干细胞因子)诱导的细胞增殖,IC50150 nM而抑制IL-3刺激的增殖时,IC50值约>10 µM。在表达PDGFR-αBa/F3细胞中,马赛替尼抑制PDGF-BBChemicalbook激的增殖和PDGFR-α酪氨酸磷酸化作用,IC50300 nM


马赛替尼作用于肥大细胞瘤细胞系和BMMC,也抑制刺激的人类KIT酪氨酸磷酸化。马赛替尼作用于Ba/F3细胞,抑制KIT获得的功能突变包括V559D突变和Δ27鼠突变,IC50分别为35 nM。马赛替尼抑制肥大细胞瘤细胞系包括HMC-1α155FMA3的细胞增殖,IC50分别为1030 nM。马赛替尼作用于两种新型ISS细胞系,抑制细胞生长和PDGFR磷酸化作用,说明马赛替尼抑制原代和转移ISS细胞系,且在ISS的临床处理上有帮助。


体内研究


30 mg/kg马赛替尼作用于表达Δ27Ba/F3移植瘤模型,抑制肿瘤生长和提高培养基存活时间,对心脏和基因都没有毒性。每天口服12.5 mg/kg马赛替尼提高全部的TTP(随时间增长的肿瘤)马赛替尼和gemcitabine联用抑制抗gemcitabine的细胞系MiaPaca2Panc1增殖时,显示出协同作用。


临床数据举例


一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中,研究人员纳入了懒惰或系统性肥大细胞增生症成人患者,年龄18~75岁。按照1:1,患者被随机分配至口服马赛替尼组(每日口服6 mg/kg,可能持续24个月以上)或相匹配的安慰剂组。主要终点是累积响应率(8~24周内从基线改善75%以上)至少有1个严重基线症状:瘙痒评分≥9,每周至少8次冲洗,汉米尔顿抑郁评定量表≥19,疲劳影响量表≥75。除因治疗无关性因素撤出研究的患者之外,其余所有接受治疗的患者均接受了治疗效果评估;所有经至少1个剂量治疗的患者接受了安全性分析。


结果显示,135例患者被随机分配至马赛替尼组((n=71)或安慰剂组(n=64)。24周时,马赛替尼组的累积响应率为18.7%,而对照组为7.4%。马赛替尼组与安慰剂组中常见的严重不良反应为腹泻([11%] vs [2%])、皮疹([6%] vs [4%])和虚弱无力([3%] vs 0),最常见的不良反应为腹泻([4%] vs[2%])和荨麻疹([3%] vs 0),无危及生命的不良反应发生。该研究结果表明,对于严重的惰性或系统性肥大细胞增多症而言,马赛替尼是一种安全有效的治疗药物选择。

Role of Mast Cells in Shaping the Tumor Microenvironment复制标题

肥大细胞在肿瘤微环境形成中的作用

发表时间:2019-06-29

影响指数:7.3

作者: Daniel Elieh Ali Komi

期刊:Clin Rev Allergy Immunol

Early mast cell (MC) infiltration has been reported in a wide range of human and animal tumors particularly malignant melanoma and breast and colorectal cancer. The consequences of their presence in the tumor microenvironment (TME) or at their margins still remain unclear as it is associated with a good or poor prognosis based on the type and anatomical site of the tumor.

译文

早期肥大细胞(MC)浸润在人类和动物的多种肿瘤特别是恶性黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌中均有报道。它们存在于肿瘤微环境(TME)或其边缘的后果仍不清楚,因为根据肿瘤的类型和解剖位置,它与良好或不良的预后相关。 在肿瘤内,MC与浸润的免疫细胞、肿瘤细胞和细胞外基质(ECM)通过细胞间的直接相互作用或释放一系列能够重塑TME的介质而发生相互作用。MCs通过释放VEGF、FGF-2、PDGF和IL-6等经典促血管生成因子和类胰蛋白酶、糜蛋白酶等非经典促血管生成因子,积极参与血管生成和诱导新生血管形成。MCs通过释放广泛的基质金属蛋白酶(MMPs)支持肿瘤的侵袭性。 当假定通过酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼和马西替尼)和类胰蛋白酶抑制剂(加贝酯和甲磺酸钠氟莫司他)控制其激活或控制其与其他细胞类型的相互作用可能具有治疗益处时,肿瘤内的MC存在获得了额外的意义。

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