Dovitinib

释    义   n. 多韦替尼

例    句   The KLK2-FGFR2 fusion did not exhibit sensitivity to the non-selective inhibitor Dovitinib. KLK2-FGFR2融合对非选择性抑制剂Dovitinib不敏感。

概述

多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质，它对多种生长因子有抑制作用，如VEGFR1-3，FGFR1-3，PDGFRB，e-ChemicalbookKIT，Ret，TraA和csf-1。

目前多韦替尼正处于临床三期，临床研究表明，它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床研究的深入，有望扩展其肿瘤治疗范围。2018年，近日，美国食品与药物管理局（FDA）孤儿药办公室已将多韦替尼治疗腺样囊性癌（Adenoid CysticCarcinoma，AdCC）的孤儿药资格认定从罗氏公司（Novartis）转给OV公司。OV公司拥有其全球开发和商业化的独占权，正基于来自患者活检和临床结果的现有数据开发多韦替尼的药物应答预测因子（DRP®），计划用于回顾性和前瞻性地甄别现有临床试验中对多韦替尼治疗有应答和无应答的患者。

机理

多韦替尼可同时抑制FGFR、VEGFR和PDGFR3种受体，可作用于内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞，抑制血管生成，降低肿瘤细胞的生长和转移。

体外研究

Dovitinib有效抑制FGFR1/3和VEFFR1-2，IC50为8-13 nM。Dovitinib对InsR, EGFR,、c-Met、EphrinA2、Tie2、IGFR1和HER2抑制效果不大。Dovitinib作用于FGF刺激的野生型B9细胞和F384L突变型B9细胞的生长显示出强细胞毒性，IC50为25 nM。

然而，Dovitinib作用于MINV突变型B9细胞显示出低细胞毒性。Dovitinib抑制下游ERK1/2的磷酸化作用。Dovitinib作用于MV4;11 (FLT-3 ITD突变型)时比作用于RS4;11 (FLT-3野生型)显示出更高的抗恶性细胞增生的能力。另一方面，Dovitinib也选择性地抑制FGFR1癌基因配体2-FGFR-阳性的KG1和KG1A细胞系，这些细胞系有FGFR1癌基因配体2-FGFR１聚合基因。另外，Dovitinib抑制8p11骨髓增殖综合征(EMS)病人的原代细胞生长。

体内研究

在KMS-11移植鼠模型中，按鼠体重，每千克处理60 mg Dovitinib，导致FGFR3的衰退，结果肿瘤生长抑制率达到94%。在SCID-NOD鼠中，Dovitinib作用于MV4;11肿瘤时显示出强的抗癌活性。Dovitinib也有效抑制能激活FGFR3的KMS-11肿瘤。

临床试验

（1）胃肠道间质瘤：有一项多中心Ⅱ期临床试验旨在评估多韦替尼作为二线方案对伊马替尼治疗后耐药或不耐受的胃肠道间质瘤的疗效。患者口服多韦替尼500 mg/d，服用5天，停药2天，直到病情进展或出现不可接受的毒性反应，以12周时疾病控制率（DCR）为主要评价指标。通过实体肿瘤疗效评价标准1.1版和Choi标准对肿瘤进行评估，评价多韦替尼治疗的有效性。

次要评估指标包括无进展生存期（PFS）、安全性、耐受性及治疗结束时的DCR。入组39例患者中，38例有胃肠道间质瘤的病理组织学诊断依据。12周时的DCR为52.6%（90%CI 38.2%~66.7%），符合预先设置的疗效标准。研究结束时的客观缓解率（包括完全缓解和部分缓解）分别为2.6%（1例，90%CI 0.1%~11.9%）和5.3%（2例；90%CI 0.9%~15.7%）。中位PFS为4.6个月(90%CI 2.8~7.4个月)。共有26例(66.7%)患者出现治疗中断，其中18例(69.2%)是由于不良事件。最常见的3级不良事件包括高血压(7例)、乏力(5例)、呕吐(4例)、高甘油三酯血症(4例)以及γ-谷氨酰转移酶升高(4例)。

（2）乳腺癌：一项纳入80例患者的临床试验显示，多韦替尼对EGFR过表达的乳腺癌患者具有抗肿瘤作用。该研究入组的年龄大于18岁，组织学位Her-2阴性的晚期乳腺癌患者，曾接受过至少1线最多3线的化疗方案，Her-2阳性的晚期乳腺癌患者入组前至少经过1线内分泌治疗，最多不超过3线内分泌治疗。结果显示，与对照组相比，当多韦替尼剂量为30 mg/kg时可抑制肿瘤的生长，表现为肿瘤生长速度减慢；剂量为50 mg/kg时可以杀伤肿瘤细胞，表现为肿瘤体积缩小。