肿瘤
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解析
Trilaciclib
释 义 n. 一种CDK4/6抑制剂
例 句 Trilaciclib demonstrated an improvement in the patient's tolerability of chemotherapy as shown by myelopreservation across multiple hematopoietic lineages resulting in fewer supportive care interventions and dose reductions, improved safety profile, and no detriment to antitumor efficacy. Trilaciclib通过对多个造血系的骨髓保留,可以改善患者化疗耐受性,从而减少了支持性护理干预和剂量减少的情况,提高了安全性,且不影响抗肿瘤疗效。
概述
概述
Trilaciclib,是一种CDK4/6抑制剂。2017年04月13日,美国生物制药公司G1Therapeutics向美国证券交易委员会递交招股说明书,拟融资1.15亿美元开发其CDK4/6抑制剂。G1 Therapeutics已有两个CDK4/6抑制剂处于临床阶段:trilaciclib(静脉注射)和G1T38(口服)。Trilaciclib拟开发用于小细胞肺癌(Phase2)、三阴乳腺癌(Phase2)。Trilaciclib/G1T38是一款全球首创的短效CDK4/6抑制剂,是化疗前给予的短效静脉注射剂,用于化疗过程中造血干细胞和免疫系统功能的保护(髓系获益)。该药是一种骨髓保留疗法,旨在通过保留造血干细胞、祖细胞(HSPC)和免疫系统功能来改善接受化疗患者的预后。
原理
传统化疗小细胞肺癌治疗的主要手段,但化疗对机体正常增殖细胞有明显损害,尤其是对正常情况下增殖获益的造血干细胞或前体细胞影响更为显著。随着化疗的持续,患者机体会出现骨髓耗竭,从而限制化疗的应用,最终影响抗肿瘤疗效。骨髓造血干细胞的增殖依赖CDK4/6活化,因此,CDK4/6抑制剂,通过选择性抑制增殖的正常细胞,缓解化疗所致毒性反应。
Trilaciclib是新的、短效、高选择性、可逆的CDK4/6抑制剂,动物研究发现trilaciclib通过短暂的G1阻滞,降低了骨髓造血干细胞的复制负担,从而缓解了骨髓造血干细胞的耗竭,实现化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统的功能。细胞周期抑制剂Trilaciclib可短暂维持免疫细胞、造血干细胞和祖细胞在G1期阻滞,通过保护免疫细胞和骨髓免受化疗损害,在抗肿瘤活性的同时将骨髓毒性降至最低。
适应症
该药用于治疗小细胞肺癌,目前处于Ib / IIa期临床试验阶段;以及处于治疗三阴性乳腺癌II期临床试验阶段。
临床试验数据
目前trilaciclib在肿瘤患者中进行的研究有4项,其中3项是针对SCLC的治疗,另外1项是关于三阴性乳腺癌的治疗。
乳腺癌:2019年底在《柳叶刀·肿瘤学》上发表了一项研究,这是一项随机、多中心II期研究,研究纳入美国26个地区的活检确认的局部复发或转移性三阴性乳腺癌成人患者,之前至多接受过两线化疗。符合条件患者随机分配为三组接受治疗,1组接受吉西他滨+卡铂,2组接受吉西他滨+卡铂+trilaciclib(240mg/m2;第1、8天),3组接受接受吉西他滨+卡铂(第2、9天)+trilaciclib(第1、2、8、9天),一个周期21天。分层因素包括之前系统治疗线数、肝转移状态。主要终点为联合治疗的安全性和耐受性。次要终点包括严重中性粒细胞减少症的持续时间、OS。结果显示,在转移性三阴性乳腺癌患者中,trilaciclib+吉西他滨+卡铂未达到骨髓抑制研究终点,而该方案的耐受性良好,OS结果令人鼓舞,基于此研究,有必要在三阴性乳腺癌中进一步探索该联合治疗的疗效。
肺癌:(1)trilaciclib联合依托泊苷+顺铂(EP方案),一线治疗广泛期SCLC的1b/2a期研究,1b期部分为开放标签的剂量发现研究,2a期部分为trilaciclib+EP与安慰剂+EP随机对照研究(计划入组70例)。1b期部分有两个剂量组,其中200 mg/m2组10例,240 mg/m2组9例,200 mg/m2组中,40%的患者发生4级中性粒细胞减少,10%出现4级血小板减少;240 mg/m2组中,没有发生4级中性粒细胞减少,1例(11%)患者出现4级血小板减少,最终确定2期推荐剂量为240 mg/m2。在1b期中患者接受trilaciclib+EP联合治疗的客观缓解率(ORR)为88%。2a期部分纳入75例患者,trilaciclib+EP联合和安慰剂+EP治疗组中,4级中性粒细胞减少的发生率分别为5.3%和43.2%,前者较后者降低了87.7%,化疗周期延长患者在两组中所占比例分别为39.5%和67.6%,前者降低了41.6%,化疗剂量减少患者所占比例分别为39.5%和67.6%,前者降低了41.6%。Trilaciclib+EP联合治疗除了降低毒性反应,同时在疗效方面,与安慰剂+EP治疗组相比,尽管没有统计学差异,但有获益趋势[trilaciclib+EP联合治疗与安慰剂+EP的ORR分别为66.7%和62.2% (P=0.6759),中位PFS期分别为6.2 个月和5.0个月(HR 0.6, P=0.06)]。trilaciclib联合拓扑替康二线或三线治疗SCLC的2期研究数据,结果证实与拓扑替康单药治疗相比,trilaciclib联合拓扑替康治疗,能够显著减少严重骨髓抑制的发生率和持续时间,而且两者疗效相当。
CDK4/6抑制剂trilaciclib在接受一线化疗的小细胞肺癌患者中的髓系保留: Ib/随机II期试验
发表时间:2019-10-01
影响指数:14.2
作者: J. M. Weiss
期刊:Ann. Oncol.
PATIENTS AND METHODS: This was a phase Ib (open-label, dose-finding) and phase II (randomized, double-blind placebo-controlled) study of the safety, efficacy and PK of trilaciclib in combination with etoposide/carboplatin (E/P) therapy for treatment-naive extensive-stage small-cell lung cancer patients. Patients received trilaciclib or placebo before E/P on days 1-3 of each cycle. Select end points were prespecified to assess the effect of trilaciclib on myelosuppression and antitumor efficacy.
译文