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Wnt pathway

肿瘤

关键词肿瘤 临床研究术语 信号通路

词汇介绍

拓展阅读

解析

Pathway   英 /ˈpɑːθweɪ/   美 /ˈpæθweɪ/

释    义   n. 路,道;途径,路径;神经通路

例    句   In this second half of the article, I'll suggest a novel way to look at metadata as a pathway into multidimensional signature space. 在本文的第二部分中,我将介绍一种全新的方法,该方法将元数据看成通往多维签名空间的一种途径。

概述

概述


1982Nusse在小鼠乳腺癌发现了Wnt基因,该基因激活依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入,因此,当时被命名为Int1基因(integration 1)。随后的研究发现,Int1基因在小鼠正常胚胎发育中起重要作用,并且可以使正常胚胎发育中的果蝇表现为无翅,因此将WinglessInt1结合,称为Wnt基因。在胚胎发育中,Wnt基因调控的重要信号传导系统即为Wnt通路。Wnt通路是一个复杂的蛋白质作用网络,其功能最常见于胚胎发育和癌症,但也参与成年动物的正常生理过程。


分类


Wnt可以分为经典Wnt途径Canonical pathway),非典型平面细胞极性途径Planarcell polarity pathway),和非经典Wnt信号/钙通路Wnt/Ca2+pathway,三条通路都需要经过Frizzled,这是分泌型糖蛋白Wnt的细胞膜上受体,一种7次跨膜蛋白。Frizzled胞外的N端有一个富含半胱氨酸的结构域(cysteine rich domain, CRD),能与Wnt结合。


在经典Wnt途径(Canonical pathway)中,Wnt的激活需要porcO-palmitoleoyl transferase)的参与。当激活后的Wnt与细胞膜上的Frizzled结合,激活细胞质中的scaffold,进而激活细胞核的TCF/ LEF,使下游基因开始转录,产物包括c-MYCproto-oncogene protein)、c-Jun(c-Jun N-terminalkinase)Fra-1fos-like antigen 1)、cycDWISP1等,与细胞周期相关。


机制


Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质,它们与靶细胞上的受体相互作用,而靶细胞的生理反应则来源于细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管反应的发生及强度因Wnt配体、细胞种类及机体自身而异,信号通路中某些成份,从线虫到人类都具有很高的同源性。


经典Wnt通路描述当Wnt蛋白与细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应,包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成份,它与Wnt结合后被激活,并抑制下游蛋白质复合物,包括axinGSK-3APC蛋白。


Axin/GSK-3/APC复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解,当β-catenin降解复合物被抑制后,胞浆内的β-catenin得以稳定存在,部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。


介导的细胞反应


经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括癌症发生,WntsAPCaxinTCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。


Wnt抑制剂/激动剂


(1)Salinomycin:一种离子载体抗生素,同时也是 Wnt/β-catenin信号的抑制剂。Salinomycin作用于Wnt/Fzd/LRP复合物,阻断Wnt诱导的LRP6磷酸化,导致Wnt共受体LRP6蛋白降解。Salinomycin 具有较强的抗癌活性,可选择性抑制人肿瘤干细胞。


(2)IWP-2:是Wnt加工和分泌的抑制剂,靶向膜结合O-酰基转移酶porcupine(Porcn)Porcn是膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT)家族的成员,可在Wnt蛋白上添加棕榈酰基,这对于其信号传递能力至关重要,并且是Wnt分泌所必需的。IWP-2阻止Wnt配体棕榈糖基化阻断以及 Wnt 蛋白的分泌,从而抑制下游 Wnt 信号传导。


(3)XAV939:是一种细胞可穿透性的Wnt/β-catenin 信号转导抑制剂,通过抑制聚 ADP-核糖基化酶tankyrase1tankyrase 2来稳定破坏复合物成分Axin,从而刺激β-catenin降解。


4SKL2001SKL2001是一种通过增加β-catenin的稳定性来激活 Wnt 信号传导的特异的Wnt/β-catenin激动剂。SKL2001Axin竞争性地与β-catenin 的结合,破坏 Axin/β-catenin的相互作用,从而破坏CK1GSK-3β介导的Ser33/37/ Thr41Ser45β-catenin的磷酸化,进而增加β-catenin的稳定性,确保其不被蛋白酶体降解。CK1GSK-3β酶活性不受SKL2001影响。

"WNT signaling inducing activity in ascites predicts poor outcome in ovarian cancer"复制标题

“腹水中WNT信号诱导活性可预测卵巢癌的不良结局”

发表时间:2020-01-01

影响指数:8.1

作者: Anna Kotrbová

期刊:Theranostics

Results: We have shown that ascites are capable of inducing WNT signaling in primary HGSC cells and HGSC cell line, Kuramochi. Importantly, patients whose ascites cannot activate WNT pathway present with less aggressive disease and a considerably better outcome including overall survival (OS).

译文

结果:腹水可诱导原代HGSC细胞和HGSC细胞株Kuramochi产生WNT信号。重要的是,腹水不能激活WNT通路的患者表现出较低的侵袭性疾病和较好的预后,包括总生存率(OS)。 在功能上,WNT5A激活非标准WNT/PCP信号(WNT3A激活非标准WNT/β-catenin信号)可促进HGSC细胞的转移性干细胞样行为(即自我更新、迁移和侵袭)。酪蛋白激酶1(CK1)的药理学抑制以及该通路的基因消融术(dishevelled 3 knock out)阻断了WNT5A的诱导作用。此外,WNT/PCP通路成分在健康组织和肿瘤组织之间以及原发肿瘤和转移瘤之间均有差异表达。 此外,激活WNT/PCP信号的腹水含有典型的WNT/PCP配体WNT5A,有趣的是,腹水中WNT5A蛋白水平高的患者与低或不可检测的腹水WNT5A患者相比,无进展生存率(PFS)和OS表现差,我们的结果表明,在Wnt配体的肿瘤细胞和腹水中存在正反馈环,这些腹水将Wnt活性分布于腹膜内的癌细胞中,以促进其亲转移特征并驱动HGSC进展。

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