Dacomitinib 

释    义   n. 达克替尼；达可替尼

例    句   Dacomitinib is the first second-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) to significantly improve overall survival in the patients of EGFR mutation-positive inoperable or postoperative recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC). 达可替尼是第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可显著提高EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期。

概述

达可替尼（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用，而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。分子量488.0；靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）。2018年9月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达克替尼上市。

达克替尼是人EGFR家族（EGFR/HER1，HER2和HER4）和某些EGFR激活突变（外显子19缺失或外显子21L858R取代突变）的激酶活性的不可逆抑制剂。可与HER1、HER2和HER4酪氨酸激酶共价结合，从而更广泛和持久地抑制EGFR、HER2和HER4酪氨酸激酶磷酸化。体外研究显示其对由EGFR T790M或者HER2突变引起的吉非替尼耐药的细胞系和移植肿瘤仍有活性。

剂量和给药方法

达可替尼的最低剂量是30 mg每天一次口服，标准剂量为45 mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用达可替尼所有剂量。

药代动力学

达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19-29升/小时，表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对达克替尼的血药浓度影响很小。

不良反应

达克替尼最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

临床数据

研究纳入了452例新诊断为具有EGFR突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变）的IIIB/IV期或复发性且无中枢神经系统转移的、没有经过系统性治疗的非小细胞肺癌患者，并且这些患者初入组时，其临床病理特征相对平衡。

研究人员随机把这些入组患者按照1：1的比例让其每日口服达克替尼45 mg或吉非替尼250 mg，但在之后的治疗中，由于副作用，逐渐减少患者药物使用的剂量，达克替尼组共有151例患者进行了药剂调整，第一次调整为30 mg/日，第二次调整为15 mg/日；而吉非替尼组只有18例，把250 mg/日调整为了每2天250 mg。

试验结果表明，达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似，分别为75%和72%。接受达克替尼治疗患者的无进展生存期为14.7个月，持续反应时间为14.8个月；而接受吉非替尼治疗患者的无进展生存期为9.2个月，持续反应时间为8.3个月。在中位随访时间为31.3个月里，一共有220例患者死亡，占总数的48.7%，其中达克替尼组103例，占总数的45.4%，吉非替尼组117例，占总数的52.0%，与接受吉非替尼治疗的患者相比，达克替尼组患者的总生存期得到了显著提高，为34.1个月 vs 26.8个月；30个月的总生存率为56.2% vs 46.3%。对于晚期EGFR突变阳性，尤其是21外显子L858R突变非小细胞肺癌患者，与吉非替尼相比，达克替尼显著提高了患者的总生存期和无进展生存期，且安全性良好。