FOXO3

释    义   n. FOXO3转录因子

例    句   HepG2 cells were transfected with small interfering RNA to mediate FoxO3 knockdown, or adenovirus and plasmid to mediate FoxO3 overexpression. 以小干扰RNA体外转染HepG2细胞，介导FoxO3敲除，或以腺病毒和质粒介导FoxO3过表达。

概述

FOXO3是由FOXO3基因编码的人类蛋白质，也称Forkhead box O3或 FOXO3a。叉头转录蛋白O（FOXO）家族是于2000年发现的一个新蛋白质家族，它在大肠杆菌及人类中均有表达，对细胞增殖、分化、机体生长发育、细胞周期、凋亡等具有重要作用。该家族通过对转录过程的特异性激活参与调节细胞周期进程、能量代谢及肿瘤发生，FOXO功能失调将导致细胞增殖失控和DNA损伤积累，从而产生致癌作用。

FOXO3是FOXO亚家族的成员，亦称为横纹肌肉瘤样1叉头框，最先在人胎盘中被鉴别出来。FOXO3基因位于染色体6q21，其通过调节靶基因的表达在多种细胞周期进程中发挥重要作用。FOXO3的亚细胞定位对其活性和功能有重要影响。FOXO3的磷酸化导致其从细胞核易位到细胞质中，在胞质中与14-3-3蛋白结合，进而阻止FOXO3再入细胞核。

结构

FOXO3的相对分子质量约为71 kD，其包含5个结构域：高度保守的叉头翼状螺旋-转角-螺旋DNA结合结构域（FKH）、两个核定位序列（NLS）、1个核输出序列、1个C-末端反式激活结构域（TAD）。

FOXO家族成员中，以上区域均为高度保守。高度保守的FKH主要负责FOXO3与DNA间的相互作用，亦介导其与雌激素受体α和p53间的相互作用。FOXO3从细胞质转移至细胞核需通过NLS结构域，该结构域亦介导FOXO3从细胞核的释放。C-末端的TAD结构域对于FOXO3靶基因的反式激活至关重要。

生物学功能

FOXO3不仅在细胞的增殖、凋亡、氧化应激反应、衰老等过程中发挥着重要的作用，而FOXO3在肿瘤中的作用越来越引起人们的关注。FOXO3主要通过促进凋亡、抑制增殖及控制癌细胞分化、抑制血管生成、调节其它抑癌基因而发挥抑癌作用。FOXO3整合多种信号，促进癌干细胞的分化，降低致瘤性。

许多药物亦是通过增强FOXO3的表达，促进耐药细胞敏感性，增加细胞毒作用而呈现临床疗效。另外，FOXO3也有促癌作用，其存在与慢性粒细胞性白血病的耐药密切相关。此外，Bcr-Abl融合基因（Bcr/Abl fusion gene）的异常可导致慢性粒细胞性白血病的发生。TGF-β-FOXO信号在慢性粒细胞性白血病中具有维持白血病起始细胞（leukemia-initiating cell，LIC）的重要作用。

应用

作为肿瘤标志物：目前，鉴于肿瘤的生理和解剖学特征，很难观察到患者明显的早期症状，导致大量患者在晚期诊断。因此，临床实践中需要寻找用于癌症早期诊断和判断预后的有价值的生物标志物。FOXO3已成为多种恶性肿瘤的诊断、预后和治疗的潜在生物标志物。如FOXO3表达被鉴定为霍奇金淋巴瘤肿瘤起始细胞生物标志物。研究表明，FOXO3表达可作为多种癌症的预后生物标志物。

有趣的是，FOXO3的过表达与三阴性乳腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤和胃癌患者的预后不良相关，而FOXO3的低表达与胶质瘤和卵巢癌患者预后不良有关。磷酸化FOXO3的表达亦被确定为卵巢癌和急性髓性白血病的预后生物标志物。FOXO3的核定位被证明是管腔样乳腺癌的预后生物标志物。

（2）作为药物靶点：由于FOXO3a在肿瘤发生过程中作用显著，其已成为化疗药物的潜在靶点。临床和实验室已测试了许多靶向作用于FOXO3的药物。FOXO3是急性T淋巴细胞白血病中BMS-345541（高选择性IKK 抑制剂）的间接靶点，其中p21的表达通过BMS-345541处理后FOXO3的核转位增加而上调。该过程与AKT和ERK信号无关，这表明FOXO3抑癌功能的丧失可能主要是由于IKK的过度活化。

在BCR-ABL 阳性慢性粒细胞白血病细胞系中，伊马替尼是BCR-ABL 的抑制剂，通过触发FOXO3依赖性细胞周期停滞和Bim表达来增加FOXO3介导的细胞凋亡。