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Gemtuzumab ozogamicin

肿瘤

关键词肿瘤 药物 白血病

词汇介绍

拓展阅读

解析

Gemtuzumab 

释    义   n. 吉妥珠单抗

例    句   Gemtuzumab ozogamicin (GO), an anti-CD33 antibody linked to calicheamicin via an acid-labile linker, is the first antibody-drug conjugate (ADC). 吉妥珠单抗(GO)是一种抗CD33抗体,通过不稳定的酸连接子连接到卡奇霉素上,是第一个抗体-药物偶联物(ADC)。

 

Ozogamicin

释    义   奥唑米星

例    句   The immunotoxin Gemtuzumab ozogamicin can deplete MDSCs providing a translational approach to reactivate T cell and CAR-T cell responses against multiple cancers. 免疫毒素吉妥珠单抗可以使MDSCs失活,为激活T细胞和CAR-T细胞对多种癌症的反应提供了一种转译途径。

概述

概述


抗肿瘤药物偶联物(ADC)是一类新兴的抗癌药物,它将单克隆抗体的靶向性与小分子毒素的杀伤活性结合在一起,能够通过抗体-抗原相互作用增强肿瘤细胞中的特定药物传递,同时避免健康组织和/或细胞受到化疗损伤。

 

吉妥珠单抗(GO)是全球首个获批上市的抗体药物偶联物,又叫Mylotarg,由辉瑞公司生产,靶向的是急性髓细胞白血病母细胞上的CD33。吉妥珠单抗,由靶向CD33的吉妥单抗和与之连接的细胞毒素奥佐米星组成,抗体是人源化IgG4,有效载荷是卡奇霉素衍生物,接头是酸不稳定腙基连接子。

 

FDA于2000年批准吉妥单抗治疗复发性CD33阳性的急性骨髓性白血病。然而,在上市后临床试验表明该药物不能提高生存率,且与严重的安全性问题和早期死亡有关后,该结合物于2010年退出市场。在停药后,由独立研究人员进行的后续临床研究评估了该药物的替代剂量和调度策略。在2017年9月又再度获批,用于治疗新确诊的CD33+成人AML,以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+ AML患者。

 

吉妥单抗单独治疗的安全性和有效性在两个不同的试验中得到了验证。第一个试验纳入了237名新诊断出的AML患者,这些患者不能耐受或者拒绝接受大剂量化疗。患者随机分为两组,一组接受吉妥单抗治疗,一组接受最佳支持治疗。试验测定了“总体生存时间”,即患者从试验开始后的生存时间。第一组患者的中位总体生存时间为4.9个月,第二组为3.6个月。第二个试验是一项单臂试验,纳入了57名经历过一次疾病复发的CD33阳性AML患者。患者接受了一个疗程的吉妥单抗。试验测定了达到完全缓解的患者人数。吉妥珠单抗治疗后,有26%的患者达到了完全缓解,中位持续时间为11.6个月。

 

作用机制


吉妥珠单抗的作用机制是将抗肿瘤药剂靶向递送至表达CD33抗原的AML细胞中,从而阻断癌细胞生长并致其死亡。非临床资料表明,吉妥珠单抗的抗癌活性是由于ADC与CD33表达的肿瘤细胞结合,随后内化ADC-CD33复合物,以及在细胞内释放水解切割产生的N-乙酰基γ-卡奇霉素二甲酰肼。N-乙酰基γ-卡奇霉素二甲酰肼的激活诱导双链DNA断裂,随后诱导细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。

 

适应症


治疗新诊断的CD33阳性的成人急性髓细胞性白血病(AML);治疗复发的或难治性的CD33阳性成人或2岁以上的急性髓细胞性白血病(AML)。

 

标准剂量


新诊断的新发AML(联合方案):诱导用:3 mg/m2(不超过4.5 mg),静脉注射,第1,4,7天使用,联合柔红霉素及阿糖胞苷。巩固用:3 mg/m2(不超过4.5 mg),静脉注射,第1天使用,联合柔红霉素及阿糖胞苷。

 

新诊断的AML(单用): 诱导用:6 mg/m2,静脉注射,第1天使用;3 mg/m2,静脉注射,第8天使用;接着每4周第一天静脉注射2 mg/m2;第1,4,7天使用,每4周一个周期,共8个周期。

 

复发或难治性AML:3 mg/m2,第1天、第4天和第7天使用(不超过4.5 mg)。施药方法:静脉输液2小时(用药前每次输液前1小时使用皮质类固醇、抗组胺药和对乙酰氨基酚)。

 

常见副作用


常见副作用包括发热、恶心、感染、呕吐、流血、血小板减少、口腔水肿和溃疡(口腔炎)、便秘、皮疹、头痛、肝功能相关指标升高和中性粒细胞减少。严重的副作用包括血细胞数量降低、感染、肝损伤、肝静脉阻塞(肝静脉闭塞症)、输液反应和严重的出血。怀孕或处于哺乳期的妇女不能使用吉妥珠单抗,因其会对发育中的胎儿或新生儿造成损伤。对吉妥珠单抗或其配方中的其他成分有过敏反应的患者不能使用。

 

注意事项


(1)输液相关反应(包括全身性过敏反应):用药前应先使用糖皮质激素,抗组胺药及对乙酰氨基酚。在患者输注期间及输注结束后1小时内应监测患者是否出现输液反应,必要时暂停用药并使用激素或抗组胺药治疗。


(2)出血:在正常剂量下使用MYLOTARG可能发生重度甚至致命性出血。需密切监测血小板计数。


(3)胚胎毒性:可能致胎儿危害。告知患者对胎儿的潜在风险和使用有效避孕。

特殊人群的使用:哺乳妇女,停药或停止哺乳。

Clinical Significance of ABCB1 in Acute Myeloid Leukemia: A Comprehensive Study复制标题

ABCB1在急性髓系白血病中的临床意义: 一项综合研究

发表时间:2019-09-06

影响指数:6.2

作者: Thomas Boyer

期刊:Cancers (Basel)

ABCB1 is a member of the ATP binding cassette transporter family and high ABCB1 activity is considered as a poor prognostic factor in acute myeloid leukemia (AML) treated with intensive chemotherapy, its direct relation with drug resistance remains unclear. We evaluated ABCB1 activity in relation with clinical parameters and treatment response to standard chemotherapy in 321 patients with de novo AML.  We assessed multiple clinical relationships of ABCB1 activity-ex vivo drug resistance, gene expression, and the ABCB1 inhibitor quinine were evaluated. ABCB1 activity was observed in 58% of AML and was linked to low white blood cell count, high expression of CD34, absence of FLT3-ITD, and absence of mutant NPM1. Moreover, ABCB1 activity was associated with worse overall- and event-free survival.  However, ABCB1 activity did not directly lead to ex vivo drug resistance to anthracyclines. We found that ABCB1 was highly correlated with gene expressions of BAALC, CD34, CD200, and CD7, indicating that ABCB1 expression maybe a passenger characteristic of high-risk AML. Furthermore, ABCB1 was inversely correlated to HOX cluster genes and CD33. Thus, low ABCB1 AML patients benefited specifically from anti-CD33 treatment by gemtuzumab ozogamicin in addition to standard chemotherapy. We showed prognostic importance of ABCB1 gene expression, protein expression, and activity.

译文

ABCB1是ATP结合盒转运体家族的一员,高ABCB1活性被认为是急性髓系白血病(AML)强化化疗的不良预后因素,其与耐药的直接关系尚不清楚。我们评估了321例新发AML患者ABCB1活性与临床参数和标准化疗治疗反应的关系。我们评估了ABCB1活性与体外耐药、基因表达的多重临床关系,并对ABCB1抑制剂奎宁进行了评价。58%的AML患者存在ABCB1活性,与白细胞计数低、CD34高表达、FLT3-ITD缺失和NPM1突变缺失有关。此外,ABCB1活性与更差的无事件生存率相关。然而,ABCB1的活性并没有直接导致体外对蒽环类药物的耐药性。我们发现ABCB1与BAALC、CD34、CD200和CD7的基因表达高度相关,提示ABCB1的表达可能是高危AML的一个乘客特征。此外,ABCB1与HOX簇基因和CD33呈负相关。因此,低ABCB1型AML患者在常规化疗的基础上,还可通过gemtuzumab-ozogamicin的抗CD33治疗而获益。我们显示了ABCB1基因表达、蛋白表达和活性对预后的重要性。

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