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Lomustine

肿瘤

关键词肿瘤 药物 DNA烷化剂

词汇介绍

拓展阅读

解析

Lomustine 

释    义   n. 环己亚硝脲(抗癌药);罗氮芥;洛莫司汀; 洛莫司丁

例    句   Chest or mediastinal radiation, bleomycin, or carmustine or lomustine therapy should have baseline lung function testing, then every 3-5 years as needed. 胸部或纵隔的放射治疗,博来霉素、卡莫司汀或洛莫司汀的药物治疗应该伴随基本的肺功能检测,根据需要每3至5年检测一次。

概述

概述


洛莫司汀,是一种DNA烷化剂,具有抗肿瘤活性。通过在体内产生氯乙基碳离子和碳酰化中间体,这些亲电化合物攻击DNA上的亲核部位,形成烷基化产物,从而发挥药效作用的。其他类别的抗癌药物,比如丝裂霉素C、链霉素、博来霉素和蒽环类,需要生物激活作用来与细胞靶点反应,而洛莫司汀不需要预激活。不同于作用于鸟嘌呤的N7烷基化试剂,洛莫司汀则在O6形成氯乙基化加合物,进而导致链间DNA的交联。如果DNA不进行修复,这种交联会在DNA复制过程中导致双链断裂,最终细胞凋亡导致细胞死亡。洛莫司汀作为一种可口服抗肿瘤药,每6周服用一次。它最早是在20世纪60年代后期进行的临床试验评估,并于1976年获得FDA的批准,用于治疗原发性和转移性脑肿瘤以及霍奇金淋巴瘤。百时美施贵宝最初以CeeNu品牌持有该药物的专利。2014年,FDA批准Next Source Biotechnology公司被以Gleostine的商标对洛莫司汀进行重新包装。

 

药理毒性


本品为细胞周期非特异性药,对处于G2-S边界,或S早期的细胞最敏感,对G2期亦有抑制作用。动物实验表明其与BCNU机理相似。本品进人人体后,其分子从氨甲酰胺键处断裂为两部分:一为氯乙胺部分,将氯解离,形成乙烯碳正离子,发挥烃化作用,致使DNA链断裂,RNA及蛋白质受到烃化,这些主要与抗瘤作用有关;另一为氨甲酰基部分变为异氰酸酯.或再转化为氨甲酸,以发挥氨甲酰化作用,主要与蛋白质,特别是与其中的赖氨酸末端氨基等反应。据认为这主要与骨髓毒性作用有关,氨甲酰化作用还可破坏一些酶蛋白,使DNA受烃化破坏后较难于修复,有助于抗癌作用。本品虽具烷化剂作用,但与一般烷化剂无交叉耐药性,与长春新碱、甲基苄肼及抗代谢药物亦无交叉耐药性。

 

药代动力学


口服易吸收,体内迅速变为代谢产物。器官分布以肝(胆汁)、肾脾为多,次为肺、心、肌肉、小肠、大肠等。能透过血脑屏障,数分钟后脑脊液中药物浓度为血浆浓度的15-30%,可经胆汁排人肠道,形成肝肠循环,故药效持久。血浆蛋白结合率为50%(代谢物)。T1/2为16-18小时,其持久存在可能引起迟发性骨髓抑制。在肝内代谢完全,排泄于胆汁。有肠肝循环,故药效持久。在尿、血浆、脑脊液均无原形药存在。口服24小时内,本品的50%以代谢物形式从尿中排泄,但4日排泄量小于75%;从粪中排泄少于5%,从呼吸道排出约10%。因其脂溶性强,可有效透过血脑屏障。脑脊液中药物浓度为血浆中的50%或更高。

 

适应症


本品脂溶性强,可通过血脑屏障,进入脑脊液,常用于脑部原发肿瘤(如成胶质细胞瘤)及继发性肿瘤;治疗实体瘤,如联合用药治疗胃癌、直肠癌及支气管肺癌、恶性淋巴瘤等。

 

用法用量


100-130 mg/m2,顿服,每6-8周一次,3次为一疗程。

 

不良反应


口服后6小时内可发生恶心、呕吐,可持续2-3天,预先用镇静药或甲氧氯普胺并空腹服药药可减轻;少数患者发生胃肠道出血及肝功能损害。骨髓抑制,服药后3-5周可见血小板减少,白细胞降低可在服药后第1及第4周先后出现两次,第6-8周才恢复;但骨髓抑制有累计性。偶见全身性皮疹,有致畸胎的可能,亦可能抑制睾丸或卵巢功能,引起闭经或精子缺乏。

Health-related quality of life and neurocognitive functioning with lomustine–temozolomide versus temozolomide in patients with newly diagnosed, MGMT-methylated glioblastoma (CeTeG/NOA-09): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial复制标题

洛莫司汀-替莫唑胺与替莫唑胺治疗初诊MGMT-甲基化胶质母细胞瘤 (CeTeG/NOA-09) 患者的健康相关生活质量和神经认知功能: 一项随机、多中心、开放标签,第三阶段试验

发表时间:2019-09-02

影响指数:35.4

作者: Johannes Weller

期刊:Lancet Oncol.

In this randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial, newly diagnosed, chemoradiotherapy-naive patients with MGMT-methylated glioblastoma, aged 18-70 years, with a Karnofsky performance score of 70% or higher, were recruited and enrolled at 17 university hospitals in Germany. Patients received standard radiotherapy (60 Gy) and were randomly assigned (1:1, stratified by centre by allocating complete blocks of six to a centre, without masking) to either six 6-week courses of oral combined lomustine (100 mg/m2 on day 1) plus temozolomide (100-200 mg/m2 on days 2-6) or standard oral temozolomide (75 mg/m2 daily during radiotherapy plus six 4-week courses of temozolomide [150-200 mg/m2] on days 1-5, every 4 weeks). The primary endpoint was overall survival. HRQOL, assessed using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) quality of life questionnaire core-30 and the EORTC brain cancer module (BN20); and neurocognitive function, assessed using the Mini Mental State Examination (MMSE), plus a neurocognitive test battery (NOA-07), including Trail Making Test A and B (TMT-A and B), working memory tests, and tests for lexical (Controlled Oral Word Association [COWA]) and semantic verbal fluency, were secondary endpoints analysed in the modified intention-to-treat population.

译文

在这项随机,多中心,开放标签的3期试验中,招募了18岁至70岁,卡诺夫斯基机能评分为70%或更高的MGMT甲基化成胶质母细胞瘤的新诊断,未接受过放化疗的患者,并于17日入组德国的大学医院。患者接受标准放疗(60 Gy),并随机分配(1:1,按中心分层,将六个完整块分配给一个中心,不加掩蔽)分为六个6周疗程的口服洛莫司汀(100 mg / m2第1天)加上替莫唑胺(第2-6天为100-200 mg / m2)或标准口服替莫唑胺(放射治疗期间每天75 mg / m2,再加上第1天的6个四周疗程的替莫唑胺[150-200 mg / m2] 5,每4周)。主要终点是总体生存率。 HRQOL,是使用欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷核心30和EORTC脑癌模块(BN20)进行评估的;和神经认知功能,使用迷你心理状态测验(MMSE)以及神经认知测验电池(NOA-07)进行评估,包括跟踪制作测验A和B(TMT-A和B),工作记忆测验以及词汇测验(受控口语协会(COWA))和语义语言流利度是在经修饰的意向性治疗人群中进行的次要终点分析。

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