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Antiproliferative Factor (APF)

肾内泌尿

关键词肾内泌尿 临床研究术语 抗增殖因子

词汇介绍

拓展阅读

解析

antiProliferative  /,æntiprə'lifə,reitiv/

释    义   adj. 抗恶性细胞增生的;防止恶性细胞扩散的;n. 抗恶性细胞增生的药剂;防止恶性细胞扩散的药物

例    句   Objective To investigate the antiproliferative effects of folate on ovarian cancer cells.目的探讨叶酸对卵巢癌细胞增殖的影响及作用机制。

 

Factor  英  /ˈfæktə(r)/  美  /ˈfæktər/

释    义   n. 因素;要素;因子

例    句   Human tumor cells expressed high levels of growth factor and its receptor.人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体。

概述

概述

 

APF是一种长度为9氨基酸残基的小分子唾液酸肽,含有Frizzled 8的跨膜片段,具有较好的亲脂性与热稳定性,存在于间质性膀胱炎(IC)患者的尿液中,可以抑制正常的膀胱上皮细胞的生长,同时发现其具有抗膀胱肿瘤细胞生长的作用尤其对T-24细胞(膀胱癌细胞)有较明显的抑制作用。APF可以作为间质性膀胱炎的一种重要生物标志物,通过鉴定其在尿液中的含量可以实现无创检测

 

作用原理

 

APF在抑制细胞生长中发挥多重作用,具体作用仍未完全探明清楚,主要表现:


1.APF显著降低了肝素结合的表皮生长因子样生长因子(HB-EGF),表皮生长因子(EGF)水平升高。

 

2.APF可以通过与细胞膜表面的细胞骨架相关蛋白4 (CKAP4)的结合来抑制细胞生长,其中CKAP4为跨膜蛋白,在多种细胞中都广泛表达,其可以通过激活PI3K-AKT通路,促进正常上皮细胞以及癌细胞的增殖。在受到APF刺激后,CKAP4下游信号通路受阻,导致细胞增殖受到抑制。在体外将细胞暴露于APF可显著改变基因表达,阻止正常膀胱上皮细胞和癌细胞系(包括T24HeLa)的增殖。增殖试验中APF与细胞共同孵育24 h,其IC50~1 nM,表明APFCKAP4的亲和力很高

 

检测方法

 

3H-胸腺嘧啶核苷掺入人膀胱上皮细胞测定APF活性

 

研究进展

 

研究显示暴露于APF中的细胞其四倍体和多倍体细胞比例显著增加,这表明细胞周期G2期和/M期阻滞和多倍体的产生。近年来的最新研究表明,APF作用细胞后,可以通过与CKAP4c-jun等分子的作用影响细胞增殖,例如,调控WntAKT等信号通路,影响抑癌基因P53及细胞周期调控基因P21基因蛋白的表达从而抑制膀胱癌细胞的生长及增殖同时也能影响HB-EGF的表达且随着有活性APF浓度的增加对两者的抑制作用增强从而增强对膀胱癌细胞生长及增殖的抑制作用。而无活性的APF并不能影响c-junHB-EGF的表达也对细胞的生长无抑制作用。这表明APF对治疗膀胱癌患者具有重要的治疗价值,有望成为治疗膀胱癌的一条新途径。

The Dickkopf1-cytoskeleton-associated protein 4 axis creates a novel signalling pathway and may represent a molecular target for cancer therapy复制标题

Dickkopf1-cytoskeleton-associated蛋白4轴创造了一条新的信号通路,可能是癌症治疗的分子靶点

发表时间:2017-12-17

影响指数:6.6

作者: Kikuchi A

期刊:Br J Pharmacol

The first question is how subcellular localization of CKAP4 is regulated. CKAP4 is largely confined to the ER, and only a marginal part (a few percent) is present on the cell surface membrane. Clarifying the trafficking mechanism of CKAP4 is important because the DKK1-CKAP4 signalling axis is operational only whenCKAP4 is localized to the cell surface membrane. When CKAP4 is overexpressed in the cell surface membrane of cancer cells, DKK1-dependent inhibition of Wnt signalling may be suppressed by competing with LRP6 for the binding to DKK1. In addition, it has been reported that CKAP4 is palmitoylated at Cys100 by DHHC2 and APF-mediated nuclear localization of CKAP4 requires the Cys100 residue. Thus, palmitoylation could be important for subcellular localization of CKAP4. Palmitoylated transmembrane proteins are recruited to the lipid raft microdomains of the cell surfacemembrane. LRP6 has been shown to be palmitoylated at the juxtamembrane cysteine residues and localized to both the detergent-resistant membrane (DRM) and non-DRM of the cell surface. DKK1 induces the translocation of LRP6 from DRM to non-DRM and internalizes LRP6 in a clathrin-dependent manner, thereby suppressing Wnt signalling. Therefore, it is tempting to speculate that DKK1 regulates the localization of CKAP4 in the microdomains of the cell surface membrane, as well as that of LRP6.

译文

第一个问题是如何调节CKAP4的亚细胞定位。 CKAP4主要局限于ER,而细胞表面膜上仅存在边缘部分(百分之几)。阐明CKAP4的运输机制很重要,因为DKK1-CKAP4信号转导轴仅在CKAP4定位于细胞表面膜时才可操作。当CKAP4在癌细胞的细胞表面膜中过表达时,DKT1依赖的Wnt信号抑制可能通过与LRP6竞争与DKK1的结合而被抑制。另外,已经报道CKAP4在DHY2处被Cys100棕榈酰化,并且APF介导的CKAP4的核定位需要Cys100残基。因此,棕榈酰化对于CKAP4的亚细胞定位可能是重要的。棕榈酰化的跨膜蛋白被募集到细胞表面膜的脂筏微结构域。 LRP6已显示在近膜半胱氨酸残基处被棕榈酰化,并位于细胞表面的去污剂抗性膜(DRM)和非DRM上。 DKK1诱导LRP6从DRM迁移到非DRM,并以网格蛋白依赖性方式内化LRP6,从而抑制Wnt信号传导。因此,很容易推测DKK1和LRP6都在细胞表面膜的微区中调节CKAP4的定位。

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