TAK228

释    义   n. 一种靶向药

例    句   TAK228 enhances the antitumor efficacy of eribulin in TNBC models in vitro, and enhanced in vivo activity in selected models.TAK228在体外增强了艾瑞布林在TNBC模型中的抗肿瘤作用，并在选定的模型中增强了体内活性。

概述

TAK228，又叫Sapanisertib、INK 128、MLN0128，是由日本武田制药公司研发的一种有效的、选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；对I型PI3K亚型的作用效果低200倍以上，与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。这种蛋白质在肿瘤的发生和扩散中起着关键作用。目前研究表明，TAK228在乳腺癌、横纹肌瘤、神经胶质瘤方面都有作用。

最近研究进展

2019年，德尔马医院医学研究所（IMIM）分子癌症小组的研究人员和德尔马医院的医生还证明了TAK228，能够有效治疗现有疗法无效的转移性膀胱癌，而且当与其他治疗方法结合使用时，效果甚至更好。初步结果显示，7名对现有疗法无效的转移性膀胱癌患者中，有4名患者对TAK228产生应答。在这些患者中，肿瘤生长放缓，避免了肿瘤进展。与此同时，研究人员确定，TAK228对一组具有特定基因特征的肿瘤更有效，这意味着某些基因改变可以作为潜在治疗目标。目前在美国，只有一种膀胱癌分子靶向药物获批—2019年4月12日FDA加速批准了Erdafitinib(Balversa)用于治疗成年患者局部晚期和转移性膀胱癌。这是首个针对转移性膀胱癌患者FGFR基因改变的个性化治疗药物。而TAK228有望成为第二个膀胱癌靶向药物。目前有多个癌种相关的多个临床试验均在进行。

体外研究

TAK228表现对mTOR酶的抑制活性并对PI3K激酶的选择性超过100倍。作为TORC1/2抑制剂，TAK228抑制TORC1的下游底物S6和4EBP1的磷酸化。此外，TAK228也显示了对雷帕霉素和泛PI3K抑制剂耐受的细胞株的有效抑制效应。

体内研究

在ZR-75-1乳腺癌异种移植模型中，TAK228（0.3 mg/kg/day）的处理表现了肿瘤生长抑制效果。在多种移植体模型中，每日口服给药TAK228抑制血管生成和肿瘤生长。

TAK228与儿童脑干胶质瘤

DIPG是一类脑干癌症类型，每年有3000名儿童受该疾病的影响。目前针对癌症的治疗手段，例如手术、化疗以及放疗等等对于患病儿童的治疗效果均不理想。对于AT/RT来说，常见的病例均为刚出生的婴儿，诊断效果较差，而且确诊之后仅6到11个月的寿命。约翰霍普金斯大学的研究者们重点研究了TAK228治疗上述疾病的潜力。此前研究表明该药物能够跨越血脑屏障，降低肿瘤细胞中mTOR蛋白的表达水平。由于上述两类癌症中肿瘤细胞的mTOR的活性均出现异常升高，因此研究者们希望TAK228能够取得奇效。在这一研究中，研究者从患者体内分离出了癌细胞，并且让其接受药物刺激。结果显示，TAK228能够降低DIPG细胞的增殖，而且会造成6%细胞的死亡。然而，当与放疗结合在一起时，发现TAK228的联合治疗能够增强常规化疗杀伤DIPG的一倍的效果。对于AT/RTs而言，该药物能够起到相似的抑制增殖的效果，同时能够大幅增高促进细胞凋亡的能力。之后，当研究者将TAK228与化疗药物cisplatin结合使用时，小鼠的存活时间能够延长将近一个月，而单独使用化疗药物或TAK228时，小鼠的寿命延长时间不会超过25天。

TAK228与实体瘤

一个1期临床试验（NCT02719691）发现阿立塞替和TAK-228合用，效果胜于单独使用。以前的研究提示极光激酶（aurora kinase) A抑制剂阿立塞替能杀死许多不同类型的癌细胞，但是这些细胞并不因为阿立塞替的作用而死亡，它们（像三阴性乳腺癌）进入一个类似睡眠状态，称为老迈。不幸的是，当细胞处在老迈状态时，仍能发信号给附近的细胞，让它们生长。研究者还发现，处于老迈状态的三阴性细胞发出这个信号是通过mTOR（雷帕霉素的机制目标途径）。当阿立塞替和TAK-228同时给予癌细胞后，它们不再处于老迈，而是细胞凋亡（apoptosis）。这也为体外的萤光标记法所证实。在该试验中，有16位患晚期固体肿瘤病人参加。最常见的副作用为疲劳（19%）和中性粒细胞降低（31%）。最大可忍受的阿立塞替剂量为30毫克/天，用一周，息两周，合用的TAK-228剂量为2毫克/天。这些病人中，有一位乳腺癌病人己接受治疗超过一年，另一位前列腺癌病人疾病控制也已近一年。