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Amyotrophic lateral sclerosis

儿科

关键词儿科 疾病 瘫痪性疾病

词汇介绍

拓展阅读

解析

amyotrophic 英 /eimaiə'trɔfik/  美 /eimaiə'trɔfik/

释    义   adj. 肌萎缩的

例    句   For around a decade, scientists have been trying to regrow nerve cells lost in neurodegenerativediseases such as Parkinson's, Alzheimer's and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) from stem cells.大约十年间,科学家们一直尝试利用干细胞使神经退变性疾病中的神经细胞再生,例如帕金森病,阿尔茨默病和肌萎缩侧索硬化。

 

lateral 英 /ˈlætərəl/  美 /ˈlætərəl/

释    义   n. 侧部;[语] 边音     

adj. 侧面的,横向的     

vt. 横向传球

例    句   At this point you must alternate lateral and radial truing . Be patient. 在这点上你必须交替的从侧面和纵向进行调整。

 

sclerosis 英 /skləˈrəʊsɪs/ 美 /skləˈroʊsɪs/

释    义   n. [病理] 硬化,[医] 硬化症;细胞壁硬化

例    句   Tuberous sclerosis can lead to the formation of fibroids or tumors in the pancreas, bone, and liver.结节性硬化症可以导致患者的胰腺、骨骼和肝脏发生纤维瘤或其他肿瘤。

概述

概述


肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种进展性瘫痪性疾病,以脑和脊髓运动神经元的退行性变为特点。它以局部无力隐匿起病,但无情地扩展累及大多数肌肉,包括膈肌。通常在3到5年内出现呼吸肌麻痹而死亡。


流行病学特点


在欧洲和美国,每10万人每年有1-2个新发ALS患者,每10万人的总患病人数约为3-5。这些统计数据在全球相对一致,尽管在少数地区ALS更常见。ALS的发病率和患病率随年龄增长。在美国和欧洲,终生累积患ALS的风险约为1/400,单在美国,预计现在活着的人将有80万死于ALS。约10%的ALS患者是家族性的,经常以显性模式遗传。剩余的90%ALS患者是散发性的(没有家族史)。在散发性ALS病例中,男女比例可能达到2:1,在家族性ALS患者中,男女比例接近1:1。ALS是中年期最常见的神经退行性疾病,发病年龄在50-60岁间的中晚期。青少年晚期或成年早期发病常提示家族性ALS。从ALS的首个症状出现到诊断的时间将近12个月,如果成功的治疗需要早期干预,这个延迟是一个问题。因为现在已经鉴定了大量的ALS基因,根据遗传学确定的亚型对这些ALS流行病学资料进行重新分析分层可能会提供有用的信息。


临床表现


一、ALS与认知功能障碍


目前研究较为成熟的是ALS伴认知功能障碍,认为ALS和额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)属于同一疾病谱的两端。ALS合并认知障碍比例高达50%,以执行功能障碍最多见。此外,ALS叠加征,如ALS-帕金森综合征,合并认知受损的发病率是非ALS叠加征的2倍。这种认知受损并非进行性加重,有研究显示70%-80%认知受损的ALS患者经过长期随访并未发展为完全的FTD,只在初期认知下降后保持亚痴呆状态。基于体素的形态学分析显示,ALS-FTD与非痴呆的ALS患者比较,其运动区及扣带旁回、额叶和颞叶、颞下回、颞中回、海马、杏仁核和小脑的灰质显著萎缩。


ALS和FTD共同的突变致病基因除了熟知的9号染色体开放阅读框72(chromosome 9 open reading frame72,C9orf72)、反式激活反应-DNA结合蛋白(trans active response DNA binding protein,TARDBP)、肉瘤融合基因(fused in sarcoma,FUS)、含缬酪肽蛋白(valosin-containing protein,VCP)外,最近发现Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix Domain Containing 10(CHCHD10)基因可能为ALS和FTD的共同致病基因。CHCHD10基因是一个核基因,编码小线粒体蛋白,突变后呼吸链电子传递障碍,临床表现为认知下降、小脑共济失调等。ALS患者中CHCHD10的突变不足1%,以上基因突变只能解释部分ALS-FTD,还有一大部分的基因基础不明确,表观遗传学认为外在环境因素调控RNA水平异常可能也是ALS和FTD的共同发病机制之一。

 

二、ALS叠加征与运动功能障碍


(一)ALS与眼球运动异常

一般情况下,ALS患者临床上进行简单的体格检查并不能发现眼球运动异常,通过记忆性扫视测定或反向性扫视测定可在临床检查正常的患者中发现眼球运动异常。球部起病型ALS患者可表现为慢扫视,提示脑干网状系统管理神经慢扫视的部位受损,而球部起病同时合并认知障碍的ALS患者表现为核上性凝视麻痹伴慢扫视。球部起病的ALS患者较脊髓起病的患者自主反射性扫视减慢,且疾病进展迅速。ALS患者平稳追随性眼球运动的增益值较正常人减低,提示额叶眶区损伤;眼跳执行功能缺陷,可能与背外侧前额叶皮层活动减低相关,故眼动障碍是常伴随认知受损的表现。眼外肌麻痹在ALS患者中少见,主要见于借助辅助通气生存期延长的患者,可能与脑干广泛受损有关。

 

(二)ALS与锥体外系异常

如上文所述,ALS叠加征中除合并眼球运动异常之外,锥体外系异常最为多见。近期研究显示ALS患者较正常人群更容易出现帕金森症状,主要表现为肌肉僵直和运动迟缓。据统计5%-17%的ALS患者伴有帕金森病,影像学及病理学证实ALS患者黑质、豆状核、纹状体存在退行性改变。帕金森病患者双侧额、颞、枕、顶叶、海马旁回、杏仁核等脑灰质体积较正常对照者缺失,ALS与帕金森病在致病基因、致病机制、病理、影像学方面有一致性。


(三)ALS与共济失调

小脑性共济失调在ALS患者中很罕见,其原因可能是锥体束受损的症状掩盖了小脑体征。神经影像学发现ALS患者小脑半球后外侧及小脑蚓部灰质存在退行性改变。脊髓小脑变性2型(spinocerebellar ataxia type 2,SCA2)的基因型和表型与ALS重叠。共济失调蛋白-2(ataxin2,ATXN2)基因编码区CAG三核苷酸重复序列中等长度扩张(27-33)可导致ALS,患病率0-2%,ATXN2基因编码区CAG三核苷酸重复序列大量扩张(>33)可导致SCA2。可能的致病机制为ATXN2基因CAG异常重复致使其编码蛋白ATAXIN2多聚谷氨酰胺扩增,导致蛋白错误折叠,致使其在细胞内聚集沉淀且形成特定的细胞质内包涵体,最终导致浦肯野细胞的死亡。少数SCA-ALS患者在疾病晚期发展为快速进展ALS。29例ALS患者的基因检测显示。ATXN2基因编码区CAG三核苷酸重复序列中度扩张患者高达10%,同时神经影像学发现小脑尤其蚓部的浦肯野细胞丢失。部分学者认为ATXN2突变蛋白和TDP-43蛋白相互作用参与ALS的发病。最新研究发现ATXN2反义基因突变可能与SCA2和ALS的发病有关。此外,ALS患者还可能因前庭功能缺陷出现共济失调,早期由于感觉及视觉系统代偿无明显临床表现,晚期可出现走路不稳甚至跌倒。

 

三、ALS与感觉障碍


在ALS传统的概念中,一般不包括感觉障碍,甚至感觉障碍成为临床上排除ALS的诊断标准。但是有研究发现,高达50%的ALS患者伴有感觉异常,有客观体征的约占10%,5%表现为以“手套袜套样”分布的痛温觉障碍,2%表现为振动觉异常,1%表现为关节位置觉障碍。在无感觉异常的ALS患者中通过体感诱发电位及弥散张量成像检查,发现在疾病早期85%的ALS患者有亚临床感觉受损。ALS患者脊神经后根及感觉神经存在髓鞘脱失及轴索变性,主要累及神经节背根直径较大的神经,半数以上的ALS患者A-β和(或)A-δ感觉纤维受累, 即粗感觉纤维和(或)细感觉纤维均有损伤。头颅MRI显示ALS患者有丘脑萎缩,提示ALS患者丘脑皮层的感觉信息可能发生改变。ALS患者感觉神经组织活检及脊髓成像均显示脊髓背侧柱存在解剖结构损伤。ALS患者尸检病理证实感觉神经纤维存在退变,但是远少于运动神经轴索的退变范围,且进展较缓慢。

 

四、ALS与自主神经功能障碍


除了以上运动、感觉系统功能障碍以外,自主神经系统受损也成为ALS患者的重要表现,大约29%的ALS患者伴有自主神经受损症状,其中85%为轻度受损,15%为中度受损,泌尿、消化系统功能障碍最多见,发生率分别为20%、11%,以尿急及便秘最常见;勃起功能障碍、不能耐受直立分别占10%、7%。自主神经功能测试显示,排汗异常患者占46%,心脏迷走神经异常患者约50%,其中心率、深呼吸异常最常见(86%)。还有肾上腺血管舒缩障碍、直立性低血压、肾上腺素反应异常的血压等。球部起病或伴有帕金森综合征或痴呆的患者自主神经功能障碍更多见且更严重。

  

此外,ALS患者还可有伴视网膜病变、睡眠障碍等其他器官障碍,19.7%-83.3%的ALS患者视网膜变薄,存在视网膜损伤。临床调查及多导睡眠评估发现53.6%的ALS患者睡眠质量差,表现为失眠、睡眠中断、睡眠周期腿动指数显著高于正常对照者,甚至出现快动眼睡眠异常,例如快动眼睡眠行为障碍和快动眼睡眠失张力障碍。

 

治疗及干预


目前没有能给ALS患者带来实质性临床获益的治疗方案。已被食品药品管理局批准用于治疗ALS的药物利鲁唑和依达拉奉,仅能提供有限的生存改善。利鲁唑通过抑制兴奋性神经元的激活起作用,依达拉奉通过抑制氧化应激起作用。已经研究的大量其他复合物没有显示出有效性。当前对ALS患者的基础照料是适时干预管理症状,包括应用鼻饲饮食、预防误吸(控制唾液的分泌和应用助咳设备)和提供通气支持(通常是双相气道正压通气)。一些干预引发了严重的伦理问题,例如对完全通气的患者是否行气管切开术,如果是,一旦建立呼吸支持该在何时撤退呼吸支持,以及如何撤退。


尽管管道对ALS有潜在的治疗价值,但是通过遗传学研究确定的目标仅反映了清单的扩展,ALS研究人员越来越多,其中大部分是药企行业,仍然没有研究的药物进入晚期临床试验。有几个治疗ALS(和其他神经退行性疾病)的创新方法正在研发,两个例子包括应用腺相关病毒(adeno-associated viruses,AAV)将不同的基因(缺失的基因、治疗的基因或基因沉默元件)广泛地运输到中枢神经系统,和应用干细胞向中枢神经系统提供神经营养因子。对细胞、小鼠和人类的研究支持一个观点,几种试剂(反义寡核苷酸和来源于AAV的microRNA)破坏毒性基因产物的产生,因此可以治疗由基因如SOD1和C9ORF72导致的ALS。确实,研究用反义寡核苷酸沉默SOD1的临床试验已经开始。

C9orf72 expansion within astrocytes reduces metabolic flexibility in amyotrophic lateral sclerosis复制标题

星形胶质细胞内的C9orf72扩张降低肌萎缩侧索硬化的代谢灵活性

发表时间:2019-10-24

影响因子:11.8

作者: Allen Scott P

期刊:Brain

It is important to understand how the disease process affects the metabolic pathways in amyotrophic lateral sclerosis and whether these pathways can be manipulated to ameliorate disease progression. To analyse the basis of the metabolic defect in amyotrophic lateral sclerosis we used a phenotypic metabolic profiling approach. Using fibroblasts and reprogrammed induced astrocytes from C9orf72 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis cases we measured the production rate of reduced nicotinamide adenine dinucleotides (NADH) from 91 potential energy substrates simultaneously. Our screening approach identified that C9orf72 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis induced astrocytes have distinct metabolic profiles compared to controls and displayed a loss of metabolic flexibility that was not observed in fibroblast models. This loss of metabolic flexibility, involving defects in adenosine, fructose and glycogen metabolism, as well as disruptions in the membrane transport of mitochondrial specific energy substrates, contributed to increased starvation induced toxicity in C9orf72 induced astrocytes.

译文

了解疾病过程如何影响肌萎缩侧索硬化症的代谢途径,以及这些途径是否可以被操纵以改善疾病进展是很重要的。为了分析肌萎缩侧索硬化症代谢缺陷的基础,我们采用表型代谢谱分析方法。利用C9ORF72和散发性肌萎缩性侧索硬化患者的成纤维细胞和重编程诱导的星形胶质细胞,同时测定了91种势能底物还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的产生率。我们的筛选方法表明,C9OFF72和散发性肌萎缩侧索硬化引起的星形胶质细胞具有不同的代谢概况与对照相比,并显示了损失的代谢灵活性,没有观察到成纤维细胞模型。代谢灵活性的丧失,包括腺苷、果糖和糖原代谢的缺陷,以及线粒体特异性能量底物的膜转运的破坏,导致C9OFF72诱导的星形胶质细胞饥饿诱导的毒性增加。