bortezomib

释义   硼替佐米

短语   Bortezomib Injection 硼替佐米注射液

Bortezomib impurity 硼替佐米杂质

例句   This phase 3 study compared the use of melphalan and prednisone with or without bortezomib in previously untreated patients with multiple myeloma who were ineligible for high-dose therapy. 这项3期试验研究比较了马法兰和泼尼松联合或不联合硼替佐米在无需大剂量且尚未治疗的多发性骨髓瘤患者中的疗效。

概述

本品为一种硼酸二肽衍生物,是26S蛋白酶体的选择性抑制药。别名:万珂，Velcade，Cytomib。贮于30℃以下。CAS：179324-69-7，ATC：L01XX32。

理化性状

1. 化学名：N-((1S)-1- Benzyl-2-｛[ ( IR )-1-( dihydroxyboranyl )-3-methyl-butyl] amino｝-2-oxoethyl) pyrazinecarboxamide

2. 分子式:C₁₉H₂₅BN₄O₄

3. 分子量:384.2

4. 稳定性未开封的本品注射剂,25℃原盒避光保存,有效期内保持稳定。本品注射剂不含抗菌性防腐剂。溶解的溶液应于8h内给药,并应保存于原始容器或给药注射器内。溶液暴露于正常室内光线的总时间应不超过8h。

药理作用

1. 26S蛋白酶体是一种存在于所有真核细胞中的多催化活性蛋白酶,可降解与泛素结合的蛋白质,使多种与细胞完整性(如细胞周期控制、细胞凋亡、转录因子活化和ATP肿瘤因子生长)有关的调节蛋白被有序降解,如细胞周期蛋白、细胞周期依赖性激酶( cyclin dependent kinase,CDK)抑制剂和IkB[核因子kB( nuclear transcription fator-k B,NF-kB)的蛋白抑制剂],从而使细胞有丝分裂有序进行。

2. 本品为第一代蛋白酶体抑制剂。通过抑制26S蛋白酶体而使这些调节蛋白稳定,使其调节作用被抑制,最终破坏细胞增殖,促进细胞凋亡。凋亡可生于细胞内有p21和p27存在时,且不受p53状态的影响。本品还可通过抑制IkB的降解,阻断NF-kB活化,从而有可能提高细胞对凋亡的敏感性,并降低对细胞毒药物的耐受性。

体内过程

静脉用药1h后可达Cmax。不管单次或多次给药,其药效都可维持48~72h。动物研究显示,本品分布广泛,其中以肝脏和胃肠道的药物浓度最高,皮肤和肌肉组织最低,而眼、睾丸和中枢神经系统中则未见分布。本品的蛋白结合率约为83%,Vd>500L。本品在肝内广泛(通过CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP1A2)代谢。静脉给药15min后,大部分随尿液和粪便排出。给多发性骨髓瘤患者静脉注射本品1.3mg/m²,平均血药浓度达509μg /ml(109~1300μg /ml),Ccr为31～169ml/min。晚期肿瘤患者在接受首剂1.45~2.00mg/m²后的平均消除t_1/2为9~15h。

适应证

用于至少使用过2种以上疗法而病情却出现恶化的多发性骨髓瘤。

不良反应

1. 可引起水肿、低血压、头痛、眩晕、嗜睡、失眠和焦虑。

2. 可发生不适、虚弱、乏力和周围神经病变。

3. 血液系统恶性肿瘤患者可能出现低钠血症和低钾血症以及脱水。

4. 咳嗽、上呼吸道感染、肺炎和呼吸困难。

5. 可见关节痛、腰痛、骨痛、肌肉痉挛和肌肉疼痛。

6. 胃肠道常见恶心、呕吐、便秘、腹泻、畏食、腹痛、消化不良和味觉异常。

7.常 见血小板减少,少见白细胞减少和贫血。

8. 还可发生视物模糊、发热、皮疹和瘙痒。

妊娠期安全等级

D级

禁忌与慎用

1. 本品含有硼和甘露醇赋形剂,对本品、硼或甘露醇过敏患者禁用。

2. 尚未明确本品是否可经乳汁分泌,哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性,选择停药或停止哺乳。

3. 以下疾病的患者慎用:①有过敏反应或过敏样反应史;②正在使用可引起周围神经病变或血压降低的药物;③肝脏疾病或肝血流量减少;④电解质失衡:⑤低血压尤其是直立性低血压:⑥骨髓抑制;⑦脱水;⑧现患或曾患周围神经病变或其他神经性疾病;⑨肾功能不全。

4. 本品不可鞘内给药,可致死。

5. 儿童用药的安全性及有效性尚未确定。

剂量与用法

1. 成人可一次静脉注射1.3mg/m²,2次/周,连用两周,停药1周为一个疗程(即第1d、4d、8d和11d给药,第12~21d停药)。

2. 肝功能不全患者的CL可能降低,需调整剂量。

3. 发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病变时,应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解,可以重新开始本品的治疗,剂量减少25%(例如:1.3mg/m²降低到1.0mg/m²;1.0mg/m²降低到0.7mg/m²)。

4. 如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变,应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病变,应权衡利弊后方可使用本品。