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Dystrophia Myotonica Protein Kinase(DMPK)

神经

关键词神经 临床研究术语

词汇介绍

拓展阅读

解析

dystrophia    [dis'trəufiə]

释    义     n. 营养不良;营养障碍;发育不全(等于dystrophy)

例    句    Earlier weaning caused psychological, environmental and nutritional stress reactions in piglets, which induced diarrhea, dystrophia and slow growth. 早期断奶会使仔猪产生心理、环境和营养应激反应,引起仔猪腹泻、营养不良和生长迟滞等。

 

myotonica

释    义    肌强直

例    句    Report of seven cases of dystrophia myotonica clinical and electrophysiological features in 4 families with myotonic dystrophy .七例报告萎缩性肌强直四家系的临床及电生理表现。

 

protein   英 [ˈprəʊtiːn]  美 [ˈproʊtiːn]

释    义    n. 蛋白质;朊[ 复数 proteins ]

adj. 蛋白质的

例    句    I know that I get around 90g of protein from that. 我知道我会从中得到90克左右的蛋白质。

 

kinase    英 [ˈkaɪneɪz]  美 [ˈkɪnneɪz]

释    义    n. [生化] 激酶;致活酶  

例    句    The scientists successfully identified the small enzyme molecule responsible, a gene called focal adhesion kinase.科学家成功分离出这种小小的酶分子,基因学上称之为局部粘着激酶。

概述

概述


强直性肌营养不良 1 DM1是一种隐袭起病、缓慢进展的常染色体显性遗传病,临床异质性高,以肌强直、肌无力、肌萎缩为主要特点,常伴有心律失常,认知功能障碍,晶状体浑浊,胰岛素抵抗,性腺功能紊乱等多系统损害。DM1 的致病基因位于19q13.3,由强直性肌营养不良蛋白激酶DMPK基因 3’非翻译区的n 重复序列异常扩增引起,正常人含5-37CTG 贝,前突变者含38- 49 个拷贝,DM1 患者的拷贝数可扩增至50到数千个不等。


流行病学


DM1 是最常见的成人型肌营养不良,世界范围内患病率为8-12/100,000具有明显的地域差异。1998 Tishkoff 等在42名正常中国人中发现7DMPK 等位基因,未发现含有 CTG19的等位基因;2000年张思仲等采用PCR技术对成都地区300名无血缘关系的正常汉族人CTG重复序列进行了分析,共发现16种等位基因,含有CTG19 的等位基因仅占1%,此比例和台湾地区1.4%相近,低于韩国3.7%和日本8.5%,提示 DM1 在中国的患病率可能不高。值得注意的是,该研究人群仅来自四川成都地区,不具有广泛的代表性。并且DM1为常染色体显性遗传,突变外显率高,极易出现家族聚集现象此,考虑到 DM1 患者携带的正常 DMPK 等位基因来自于未患病亲属,在对拟诊DM1 患者行基因诊断的同时,我们也对其正常 DMPK 等位基因 CTG 重复数进行了分析。


发病机制


自从 DM1 的致病基因被确定以来,关于 CTG 重复序列如何导致的多系统损害就逐渐成为了研究热点。最初人们推测突变的 DMPK 基因功能降低,从而提出单倍体不足是 DM1 的发病机制。然而,1996 Harris 等通过动物实验发现DMPK 低表达或过表达并不是 DM1 发病的主要原因,邻近重复序列下游的 SIX5基因也参与了 DM1 的发病过程。


临床分型和意义


DM是一种动态突变的遗传性疾病,具有遗传异质性,根据基因突变位点的不同分为DM1型和DM2型,其临床症状和病理相似。DM1型是由位于染色体19q13.3编码萎缩性肌强直蛋白激酶(DMPK)基因的3’端非翻译区三核苷酸CTG重复序列的异常扩增所致。CTG在正常人群中的重复次数34次;CTG重复次数为35-49次时称为前突变,此类型不会出现DM1的临床表现,但其子代会出现患者CTG重复次数50次,为完全外显的致病基因。此类型根据CTG的重复次数分为三类:1轻微突变:CTG重复次数位于501502经典型:CTG重复次数位于10010004先天型:CTG重复次数2000DM2型致病基因位于染色体3q21.3的锌指蛋白9ZNF9)基因第一内含子中四核苷酸CCTG序列异常重复扩增所致。CCTG在正常人中的重复次数为1126次;重复次数为2774为前突变,不会出现DM2临床表现,但其后代会出现患者;重复次数75次,为完全外显的致病等位基因。

Peptide-conjugated oligonucleotides evoke long-lasting myotonic dystrophy correction in patient-derived cells and mice复制标题

肽偶联的寡核苷酸在患者来源的细胞和小鼠中唤起持久的my性肌营养不良矫正

发表时间:2019-11-01

影响指数:12.3

作者: Arnaud F Klein

期刊:J Clin Invest

Antisense oligonucleotides (ASOs) targeting pathologic RNAs have shown promising therapeutic corrections for many genetic diseases including myotonic dystrophy (DM1). Thus, ASO strategies for DM1 can abolish the toxic RNA gain-of-function mechanism caused by nucleus-retained mutant DMPK (DM1 protein kinase) transcripts containing CUG expansions (CUGexps). However, systemic use of ASOs for this muscular disease remains challenging due to poor drug distribution to skeletal muscle. To overcome this limitation, we test an arginine-rich Pip6a cell-penetrating peptide and show that Pip6a-conjugated morpholino phosphorodiamidate oligomer (PMO) dramatically enhanced ASO delivery into striated muscles of DM1 mice following systemic administration in comparison with unconjugated PMO and other ASO strategies. Thus, low-dose treatment with Pip6a-PMO-CAG targeting pathologic expansions is sufficient to reverse both splicing defects and myotonia in DM1 mice and normalizes the overall disease transcriptome.

译文

以病理性rna为靶点的反义寡核苷酸(ASOs)对许多遗传性疾病,包括强直性肌营养不良(DM1)具有良好的治疗作用。因此,针对DM1的ASO策略可以消除由含有CUG膨胀(CUGexps)的核保留突变体DMPK(DM1蛋白激酶)转录物引起的RNA毒性增益的功能机制。然而,由于药物在骨骼肌的分布不良,全身应用ASOs治疗这种肌肉疾病仍然具有挑战性。为了克服这一局限性,我们对富含精氨酸的Pip6a细胞穿透肽进行了测试,结果表明,与未结合的PMO和其他ASO策略相比,Pip6a结合的吗啉磷二酰胺寡聚物(PMO)显著增强了DM1小鼠全身给药后横纹肌中ASO的释放。因此,低剂量Pip6a-PMO-CAG靶向的病理性扩张治疗足以逆转DM1小鼠的剪接缺陷和肌强直,并使整个疾病转录组正常化。

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