chimeric 英  /kaɪ'mɪərɪk/  美  /kaɪ'mɛrɪk/

释    义   adj. 妄想的；荒诞不经的

例    句   Scientists have found they can create chimeric animals that have organs belonging to another species by injecting stem cells into the embryo of another species.科学家们发现只需向动物胚胎中注射另一物种的干细胞，他们便能创造出一种拥有另一物种器官的嵌合体动物。

antigen  英  /ˈæntɪdʒən/  美  /ˈæntɪdʒən/

释    义   n. [免疫] 抗原

例    句   Peripheral blood mononuclear cells were used to conduct antigen specific blastogenesis assay.外周血单个核细胞用于抗原特异性胚芽生殖实验。

receptor 英  /rɪˈseptə(r)/  美  /rɪˈseptər/

释    义   n. [生化] 受体；接受器；感觉器官

例    句   This receptor is located on a small set of neurons in the hypothalamus, a region that regulates appetite.该感受器位于下丘脑的一小部分神经元上，一个调节食欲的地方。

概述

对于CAR-T疗法，第一步涉及通过先进的基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造。基因改造的细胞受体被称为嵌合抗原受体（CARs），携带受体的T细胞被称为CAR-T细胞。因为这种T细胞不是依赖于抗原提呈技术识别目标，而是通过抗体重定向使这些T细胞可以捕获肿瘤抗原，所以CAR-T细胞具有抗体重定向和MHC非依赖性靶细胞杀伤作用。除了为抗原识别提供抗体重定向特异性外，这种方法结合了T细胞溶解肿瘤的能力。

作用机制

（1）缺乏肿瘤抗原呈递和共刺激。肿瘤经常降低MHC I类分子和共刺激分子的表达。共刺激分子在抗原呈递细胞上有较强的表达，但在癌细胞上可能不表达。MHC I类分子和共刺激分子对T细胞抗原识别和传递至关重要，包括与之相关的强大的细胞内信号和有效的抗肿瘤细胞毒性级联反应。

（2）无反应性，未修饰的肿瘤特异性T细胞会因为肿瘤缺少共刺激分，在肿瘤环境中子经常发生不应答。因此，肿瘤抗原特异性T细胞会变的低反应性和失去产生细胞因子的能力，从而影响它们增殖和肿瘤杀伤性。

（3）T细胞耐受。未修饰的T细胞表达低亲和力的TCRs，它们被用来识别非自身抗原。然而，大多数肿瘤表达的抗原是自体抗原，T细胞很难靶向这些抗原。这使得肿瘤产生免疫逃逸。用嵌合抗体修饰的T细胞可以识别肿瘤抗原，这不依赖于最佳的低亲和力的TCRs。因此，CAR-T细胞可以有效地绕过由自抗原引起的的耐受。但是，这种方式的一个缺点是CAR-T细胞可能会因为能引发自身免疫反应的自体抗原反应性诱导靶点毒性。此外，CAR-T细胞也可能会因为抗原逃逸失去体内抗原特异性反应和缺乏持久性。正在投入大量的努力来克服这些限制，以便使CAR-T细胞治疗更有效和安全。

组成与结构

CAR嵌合基因包含表达识别特异性抗原的单克隆抗体的重链和轻链的单链可变片段（scFv）的序列。scFv中的可变重链和轻链通过短肽连接在一起。除scFv外，CAR还包含一个铰链，旨在支持scFvs，跨膜结构域和信号传导内结构域，这些结构域可启动细胞内信号级联反应而进行抗原识别。第一代CARs不包含共刺激分子。包括第一代、第二代和第三代CARs在内的所有CARs都装有将scFv与细胞内信号结构域连接的铰链（垫片）。铰链通常来自CD8α糖蛋白或IgG恒定域。CD8α铰链可以通过其疏水性跨膜结构域透过细胞膜。跨膜结构域的一部分可能包含共刺激分子的序列。最后，跨膜结构域与融合内分裂素融合蛋白进行融合。融合内分裂素融合蛋白是由共刺激分子组成并融合FcεRIγ链或CD3ε或CD3ζ信号域。共刺激分子通常包含融合有源自CD3ε序列胞内信号传导域的CD28或4-IBB或OX-40。除scFv之外，第三代CAR还包含融合有单链单载体上（例如逆转录病毒载体）或双链单载体上（例如逆转录病毒载体）CD3ζ内结构域的两个共刺激分子。裂解后的双链单载体表达两条链，其中一条链含有融合有共刺激分子和CD3ζ内域的scFv，而另一条链可能会产生融合有共刺激分子，但没有CD3ζ内域的scFv。

CARs中抗体结构域选择的意义

抗体结构域为CAR-修饰的T细胞提供肿瘤追踪和病毒感染的能力。因此，为了靶向抗原筛选出抗体的主要scFv片段，对于CARs的有效治疗至关重要。对于CARs的抗原特异性抗体结构域（以下简称CARbodies）的选择由几个因素决定：（1）抗原的选择；（2）体内抗体亲和力成熟；（3）T细胞表面抗体结构域三维结构的正确表达；和（4）计算机模拟预测可以帮助减少脱靶效应和瘤外毒性。针对肿瘤新抗原或肿瘤种系基因而提出的抗体对于CAR来说是理想的，因为这种抗体能够识别肿瘤特异性抗原，而没有在以肿瘤相关自我抗原为靶点的CARs经常会出现的脱靶效应和瘤外毒性的风险。然而，选择抗原特异性抗体结构域往往受到新抗原或癌症基因在癌症上缺乏表达的限制，除了罕见的免疫反应性癌症，如黑色素瘤、肾癌和已知表达肿瘤特异性抗原的病毒诱导的癌症。特别是癌症种系基因，例如黑色素瘤抗原MAGEA、B或C家族成员和黑色素瘤表达的LAGE家族基因黑色素瘤表达的LAGE家族基因为生产CARbodies提供了一个很好的选择。正在大力致力于肿瘤的全外显子测序和RNA-Seq分析，以开发出可以引起肿瘤特异性T细胞反应的新颖的更好的CARs。