hemophagocytic

释    义   噬血细胞的

例    句   The aim of study was to establish an accurate and stable technique for the detection of NK cell activity in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis(HPS).本研究目的旨在建立一种准确、稳定的NK细胞杀伤活性检测方法，应用于获得性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断。

syndrome  英  /ˈsɪndrəʊm/  美  /ˈsɪndroʊm/

释    义   n. [临床] 综合症状；并发症状；校验子；并发位

例    句   This syndrome is associated with frequent coughing.这种综合征与经常咳嗽有关。

概述

噬血细胞综合征(HPS)是由于巨噬细胞过度活化、增殖，同时伴自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性降低，颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷，进而继发免疫功能紊乱而导致的一系列临床综合征。原发性HPS多发生于儿童和青少年时期，少见于成人。继发性HPS多因感染、肿瘤及免疫性疾病所致。临床表现通常包括持续性高热、肝脾大、凝血功能障碍等。近年来研究表明CTL、NK细胞及巨噬细胞功能障碍和细胞因子水平的急剧升高在HPS的发病机制中发挥着重要作用

HPS的发病机制

1.基因突变

近年来研究证实HPS患者存在多种基因突变，包括传统的穿孔素1(PRF1)、Unc13同族体D(UNC13D)、包含1A的SH2域(SH2D1A)、突触融合蛋白11(STX11)、RAS致癌基因家族成员(RAB27A)、白细胞介素(IL)-2诱导的T淋巴细胞激酶(ITK)、溶酶体转运调节蛋白(LYST)、X染色体连锁的凋亡抑制蛋白(XIAP)、衔接蛋白复合物3亚基β1(AP3B1)，以及最新发现的NLR家族CARD域容纳4(NLRC4)、ORAI钙释放激活钙调节蛋白1(ORAI1)、钴胺传递蛋白2(TCN2)。其中以PRF1、UNC13D基因突变常见。研究表明PRF1、UNC13D、STX11、突触融合蛋白结合蛋白2(STXBP2)、RAB27A、LYST、AP3B1主要与颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷相关，上述基因突变通过影响细胞毒性颗粒的合成、运输、锚接、启动或膜融合等过程，导致细胞毒颗粒不能分泌到胞外，CTL及NK细胞杀伤功能受损，靶细胞不能被清除，参与原发HPS发病。

2.CTL、NK细胞、巨噬细胞功能失调

生理情况下，机体主要通过释放穿孔素和颗粒酶对各种感染或肿瘤细胞进行杀伤，二者中任何一项的缺失或功能异常都会导致该通路异常。通常情况下，CD8＋CTL和NK细胞识别异常靶细胞，诱导靶细胞凋亡，该过程并不会产生大量抗原刺激物，这对免疫反应的控制至关重要。但当患者体内存在上述基因突变时，CTL和NK细胞功能受损，导致抗原刺激物不能及时被清除，免疫反应持续存在且放大。这些活化的免疫细胞可释放细胞因子，继而激活巨噬细胞，最终导致单核巨噬系统吞噬血细胞现象、炎性细胞因子风暴、组织损伤、器官衰竭及其他炎性反应症状

3.细胞因子水平显著提高

研究发现HPS患者体内存在大量炎性因子[IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)]，细胞因子水平越高，预后越差。在上述细胞因子中，IFN-γ具有关键性作用，可通过活化巨噬细胞，进而激活其他细胞因子通路，导致炎性因子级联反应。同时还可使Janus激酶(JAK)-信号转换器和转录激活剂(JAK-STAT)信号通路活化，激活炎性因子相关基因转录。

HPS的治疗

目前，HPS的治疗仍以化疗和造血干细胞移植(HSCT)为主。近年来，一些靶向治疗药物逐渐进入临床，取得了良好的疗效。

1.化疗

HPS虽然是一种良性组织细胞增生性疾病，但疾病进展快，临床表现多样，病死率高。一经确诊HPS，应立即采用国际组织细胞协会94或04(HPS-94/04)方案进行治疗。该方案主要用于控制机体内的高细胞因子反应，迅速清除体内大量增殖的NK细胞和T淋巴细胞。

2.异基因HSCT

目前，对于有明确基因突变的家族性HPS及复发难治性HPS，HSCT仍是唯一治愈该病的方法。早期的异基因HSCT，因清髓性预处理毒性较大，患者病死率较高，成功率仅有45%～65%。随着移植前化疗药物剂量的减少，移植成功率较前提高。

3.抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)

补体系统是先天免疫的重要组成部分，在补体系统级联反应中最重要的是补体分子C3的激活和C3转化酶的产生，它是经典途径、凝集素途径和旁路途径的共同通路。补体C3及其降解产物除了参与补体激活外，还能促进吞噬作用，激活对病原体的炎性反应，并调节适应性免疫。目前研究表明，ATG可阻断Fc受体信号的接收，抑制补体激活及抵消细胞因子毒性作用，减轻机体内炎性反应，进而缓解HPS的相关症状。该药多与地塞米松药物连用，用于骨髓移植前预处理。对该药的有效率研究仍需进一步统计分析。

4.靶向药物

对于HPS-94和HPS-04方案无效及复发难治的患者，目前尚无统一的诊疗方案。随着对HPS发病机制研究的深入，一系列靶向药物开始逐步在临床治疗中应用，在治疗难治复发性HPS中取得较好效果。但这类药物的应用目前都是以个案报道为主，很少有多中心大样本的临床研究数据，其治疗效果有待于进一步验证。