免疫
词汇介绍
拓展阅读
解析
atopic 英 /ə'tɔpik/ 美 /ə'tɔpik/
释 义 adj. 特应性的,异位的(指过敏部位并非直接接触过敏原);遗传性过敏症的
例 句 Pruritus is an essential feature of atopic dermatitis.瘙痒是特应性皮炎的一个基本特征。
dermatitis 英 /ˌdɜːməˈtaɪtɪs/ 美 /ˌdɜːrməˈtaɪtɪs/
释 义 n. [皮肤] 皮炎;皮肤炎
例 句 People who suffer from atopic dermatitis have low or nonexistent levels of these protectors, and as a result about 90 percent have Staphylococcus aureus on their skin.特异性皮炎的患者则没有这些抗菌物质,或者含量很少。 他们中的90%皮肤上都有金黄色葡萄球菌。
概述
概述
特应性皮炎(Atopic dermatitis, AD)也称为异位性皮炎,常始发于婴幼儿时期,呈慢性反复发作的病程,主要表现为皮肤广泛红斑、丘疹、顽固的瘙痒和皮肤干燥,常伴发鼻炎和过敏性哮喘,本病的病因和发病机制不明,涉及遗传、免疫、感染、环境、精神等多种因素,因缺乏特效治疗且发病率高而成为研究的热点。
发病机制
1. 表皮屏障功能破坏
1.1 神经酰胺
神经酰胺是皮肤屏障修复后期的主要效应物质,其含量的减少可直接导致屏障修复的延迟,从而引起皮肤功能异常。瘙痒类皮肤病患者的干燥皮损中神经酰胺的含量明显低于正常皮肤,皮肤干燥引起谷氨酰胺转移酶失活,会进一步影响神经酰胺和脂肪酸的脂化。Popa等发现AD犬模型皮肤中神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇含量要低于正常犬,局部应用了含有鞘脂的乳剂后皮肤中的神经酰胺的含量明显增加,同时Kircik等的一项研究也发现,单用神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸3:1:1用于治疗AD患者。3周后与使用丙酸氟替卡松对照组比较,差异无统计学意义,皮肤屏障功能得到良好修复、自觉瘙痒减轻。另外,Ohnishi等发现从AD患者皮损区及非皮损区分离的细菌较健康人群及银屑病皮损区分离的细菌能够分泌更多的神经酰胺酶,而神经鞘磷脂酶水平相当,推测AD皮肤定植细菌参与了下调神经酰胺水平。
1.2 丝聚合蛋白
丝聚合蛋白是存在于人表皮角质形成细胞(KC)内的一种易溶于水的酸/中性蛋白,参与KC终末分化时细胞间交叉联结膜的形成,协助角蛋白聚集形成致密的角蛋白纤维束。它最初是以功能上无活性的丝聚合蛋白原前体形式聚集在颗粒细胞的角质透明颗粒中,可迅速去磷酸化成为可溶性的FLG。后分解生成大量的天然保湿因子,为角质层提供功能保湿、保持酸性pH值,促进适当表皮细胞的成熟和脱屑,并减少致病细菌定植,这对保持皮肤的水合作用和皮肤屏障至关重要。
1.3 水通道蛋白及其他
表皮基底层的角质形成细胞表达水通道蛋白(Aquapor-in-3,AQP3),体内循环中的水分和甘油可以通过AQP3到达表皮,促进角质层的水合作用,与皮肤保湿功能有关。AQP3也能转运尿素和甘油等物质进出皮肤,是维持皮肤水合作用的一个关键因素。Nakahigashi等检测到AD患者皮损和非皮损区的AQP3表达均显著上调,皮损区AQP3mRNA比对照组高4倍。用野生型和AQP3基因敲除小鼠建立小鼠AD模型,发现野生型小鼠中AQP3过表达,KC增殖显著增多,而AQP3基因敲除小鼠KC增殖相对减少,表皮增生水平降低。同时发现AQP3缺乏可以防止半抗原诱导AD病情进展。这些研究表明,AD中AQP3过量表达,引起未成熟KC细胞增殖、表皮增生、皮肤屏障功能受损,从而增加外源性抗原人侵皮肤的机会和导致皮肤高反应性,提示AQP3在AD发病机制中起重要作用。也有资料显示提高AQP转运功能后,AD皮肤干燥症状有所改善,皮肤含水量也明显增加。
2. 免疫机制
2.1 Th1/Th2失衡
Th2型和Th1型细胞因子与AD皮损发生关系密切,在急性AD皮损处,主要是Th2占优势的细胞浸润,活化的Th2细胞通过释放IL-4、IL-13等细胞因子诱导B细胞产生IgE,在慢性AD皮损处,主要是Th1占优势的细胞浸润,Th1细胞产生IL-2、IFN-γ、IL-12等细胞因子,参与细胞介导的炎症反应,并抑制Th2细胞IgE产生。研究发现Th1及Th2细胞因子可以通过对丝聚蛋白及部分肽类调节影响皮肤的屏障功能,在体外实验中,Th2细胞因子能降低皮肤抗菌肽的表达,使得抗菌屏障容易被破坏,上皮进一步受损,IL-4和IL-13可以下调初级角质形成细胞的丝聚蛋白表达,IFN-γ可以上调角质形成细胞丝聚蛋白的表达,从而导致AD患者皮肤屏障功能受损。因此中和AD患者皮肤Th2细胞因子可加强抗菌肽的反应以及减少患者皮肤感染的机会。
2.2 白介素及其相关细胞因子
IL-21、IL-25和IL-33是比较新的细胞因子,Carmi-Levy等发现其在AD中发挥作用,并提出AD细胞因子网络化观点。IL-23是最近发现的一种促炎症细胞因子,通过与其受体相结合,促进Th17细胞的分化和增殖,并促进Th17细胞分泌特征性炎症因子IL-17,从而构成IL-23/Th17细胞通路,在自身免疫性疾病的发生、宿主防御反应和变态反应性疾病中发挥作用发展中起着重要作用。马蕾等结果显示,AD患者外周血中IL-23mRNA表达水平及其血清中含量均显著升高,提示IL-23作为Th17细胞促分化因子,在AD疾病过程中发挥作用。IL-31是参与AD瘙痒的重要细胞因子,与IL-6细胞因子家族相关,Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk研究发现AD患者血清IL-31水平显著高于健康儿童,但与疾病的严重程度,瘙痒强度和待检血清细胞因子水平无明显相关性。人胸腺间质淋巴细胞生成素(TSLP)是类似于IL-17的细胞因子,和IL-1、TNF协同作用下,可能是肥大细胞分泌Th2型细胞因子,是内源性AD发病的重要机制。最近有报道它是过敏性炎症的总启动环节,与皮肤屏障破坏之间也存在密切联系。
2.3 Th17/Treg失衡
Th17细胞是一种新型辅助性T细胞亚群,可通过表达多种前炎症细胞因子和趋化因子,主要表达IL-17,参与机体炎症反应与免疫反应。Koga等的研究发现,AD患者外周血中Th17细胞数升高,且与疾病严重度相关。也有报道显示AD患者急性期皮损中有IL-17高表达,可能通过增强Th2记忆细胞功能、促进角质形成细胞免疫活性,诱导TGF-1、IL-11、IL-6等炎症因子表达,从而参与特应性皮炎炎症反应和组织重塑等病理生理过程。
Polygenic risk for skin autoimmunity impacts immune checkpoint blockade in bladder cancer复制标题
皮肤自身免疫的多基因风险影响膀胱癌的免疫检查点阻断
发表时间:2020-05-19
影响指数:9.6
作者: Khan Z
期刊:Proc Natl Acad Sci U.S.A.
PD-1 and PD-L1 act to restrict T cell responses in cancer and contribute to self-tolerance. Consistent with this role, PD-1 checkpoint inhibitors have been associated with immune-related adverse events (irAEs), immune toxicities thought to be autoimmune in origin. Analyses of dermatological irAEs have identified an association with improved overall survival (OS) following anti-PD-(L)1 therapy, but the factors that contribute to this relationship are poorly understood. We collected germline whole-genome sequencing data from IMvigor211, a recent phase 3 randomized controlled trial comparing atezolizumab (anti-PD-L1) monotherapy to chemotherapy in bladder cancer. We found that high vitiligo, high psoriasis, and low atopic dermatitis polygenic risk scores (PRSs) were associated with longer OS under anti-PD-L1 monotherapy as compared to chemotherapy, reflecting the Th17 polarization of these diseases. PRSs were not correlated with tumor mutation burden, PD-L1 immunohistochemistry, nor T-effector gene signatures. Shared genetic factors impact risk for dermatological autoimmunity and anti-PD-L1 monotherapy in bladder cancer.
译文