clone  英  /kləʊn/  美  /kloʊn/

释    义   n. 克隆；无性系；无性繁殖；靠营养生殖而由母体分离繁殖的植物；

               vt. 无性繁殖，复制

例    句   It is not necessary to clone the list before iteration or lock it during iteration because the copy of the list that the iterator sees will not change.在对列表进行迭代之前不必克隆列表或者在迭代期间锁定列表，因为迭代器所看到的列表的副本是不变的。

deletion  英  /dɪˈliːʃn/  美  /dɪˈliːʃn/

释    义   n. 删除；[遗] 缺失；删除部分

例    句   We can expand our AOP-like infrastructure classes to allow the insertion and deletion of methods from our Objects.我们可以扩展我们的类aop基础设施类，以允许插入和删除来自我们对象的方法。

概述

克隆清除是指未成熟B细胞表面表达mIgM，若mIgM与骨髓中的自身抗原结合，及导致细胞凋亡，形成克隆清除。

克隆清除学说

Burnet的克隆选择学说提出体内约存在着102-107具有免疫活性的细胞克隆，每一克隆细胞都具有其特异的、能与其相应抗原决定簇起反应的受体。但处于未成熟阶段的T、B反应细胞系因接触抗原而被清除，则造成免疫耐受。现知大量未成熟自身反应性T细胞在胸腺内因接触相应的自身抗原后，发生程序性死亡而被清除，这是维持自身耐受最有效的机制。

克隆清除学说强调了免疫耐受诱导过程的中枢衰竭机制。这一学说尚不能解释许多客观存在的现象：①已建立的耐受性可以、甚至易于被破坏，即对原先的耐受原重新出现免疫应答；②给已建立耐受性的动物输注同品系正常动物的淋巴细胞（含反应克隆）并不能使动物恢复对耐受原的免疫应答；③将已建立耐受动物的淋巴细胞转移到同品系正常动物体内，能使其产生对相同抗原的耐受性；④成年机体对大多数自身抗原虽呈免疫耐受，但业已发现成年机体内可检测到对自身抗原起反应的T和B细胞克隆的存在。

B淋巴细胞克隆清除

B细胞是RA发病机理中的核心环节之一。B淋巴细胞克隆清除治疗不但可以减少自身抗体产生，重要的是清除了表达特异性致病基因突变Ig的记忆B细胞。抗CD20单抗是研究最早和目前最集中的治疗选择。

1．CD20分子：CD20是B淋巴细胞特异性膜表面分化抗原，一种相对分子质量为33000～37000的4次跨膜磷酸蛋白，表达于前B淋巴细胞、静息或活化的成熟B细胞，而不表达于造血干细胞、pre-preB细胞、浆细胞或其他正常细胞。可能参与B细胞的增殖、分化、信号传导和钙离子的跨膜传递。CD20胞内区与酪氨酸和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶为非共价结合，CD20与抗CD20抗体的结合将激活这些激酶，诱导磷脂酶C(PLCγ)的磷酸化。

2．Rituximab与B淋巴细胞的克隆清除：CD20为作用靶点的抗体主要有I175、2H7、B1、C2B8、HM7，C2B8(利妥昔单抗，Rituximab)是5年前FDA批准上市。Rituximab是CD20人鼠嵌合性单克隆抗体，由鼠抗人B淋巴细胞CD20杂交瘤抗体IDEC-C2B8的可变区与人的IgG1K恒定区构成。

Rituximab对B淋巴细胞的克隆清除机理包括：(1)由补体介导的细胞毒作用；(2)抗体依赖性细胞毒作用；(3)触发凋亡CD20与~tuximab结合后CD20不会被内化或脱落。可直接抑制B细胞生长并诱导其凋亡，该凋亡的发生与钙离子相关。CD20与抗体交联形后，PLCγ磷酸化，干预信号传导转录活化因子3/白介素6途径(STAT3/IL6途径)、下调c-myc和上调BCL-2家族成员前细胞凋亡分子Bax水平。钙离子通道开放，细胞内的钙离子浓度增加，抑制B细胞从G期进入S或G2+M期，最终caspase活化引起细胞凋亡。由于CD20在B细胞成熟过程中的表达特点，Rituximab介导B淋巴细胞克隆清除治疗对已产生抗体的浆细胞无效，不能期望很快就能降低抗体水平和获得临床缓解，只有致病性B细胞克隆被充分清除，临床症状才能逐渐改善，但一旦有效，疗效维持较长时间。

Rituximab介导的B淋巴细胞克隆清对类风湿关节炎治疗进展

1997年Rituximab被FDA批准用于恶性肿瘤如非霍奇金氏淋巴瘤的治疗，1998年伦敦大学Edwards和Cambridge等报道了Rituximab用于治疗RA。5例顽固性RA患者，先后至少使用5种改变病情抗风湿药物后未获缓解，接受Rituximab 300mg，第2天600mg，第8、l5、22天+环磷酰胺750mg，第4、17天+泼尼松30-60mg/d，11～22天联合治疗后，滑膜炎和关节肿胀改善。6月后观察病例全部达到ACR50缓解标准，60%(3/5)达到ACR70标准。缓解期最短6月，最长者达33月。DeVita等于2002年报道了5例女性RA患者，经氨甲蝶呤+环孢霉素A治疗，其中4例曾经尝试4种以上改变病情抗风湿药物治疗，其中2例曾联合使用TNFc~单克隆抗体infliximab(0.3mg/kg第0，2，6周，随后8周1次)治疗无效。予以Rituximab治疗，375ms/m每周1次共4次，同时予以泼尼松5-7.5ms/d和非甾类抗炎药。接受治疗6个月后，除1例RF阴性RA患者无效外，分别有2例达ACR50和ACR70缓解，其中2例患者在第2月即分别达到ACR50和ACR70缓解。最大病情活动性评分(DAS)改善在4～8月，经MRI和彩色多普勒检查受累关节滑膜炎明显改善，C反应蛋白和RF均有明显下降或转为正常，IgM减低30%～60%，IgA和IgG下降幅度小于30%，最长缓解期l2月，激素和非甾类抗炎药减量。2002年Edwards和Cambridge等汇总共22例的不同治疗分组的回顾性研究，治疗分组如表1所示。第Ⅱ组治疗方案中RTX剂量低于600ms/m，未联合无环磷酰胺，疗效明显较低。仅1例(25%，1／4)患者在治疗6月后达到ACR20标准。第V组治疗方案中RTX剂量500mg/m²，虽然联合泼尼松和环磷酰胺，但无一例患者维持ACR20缓解达6个月，可见病情缓解并非来自环磷酰胺和/或泼尼松，而且当RTX减量至500mg/m²时无明显疗效。此外值得注意的是入选患者中，有2例伴有肾淀粉样变性的RA患者在Rituximab500mg治疗2次后，其中1例滑膜炎和疲乏症状明显改善，而且血清淀粉样蛋白A水平恢复正常并维持了2年之久，血清淀粉样蛋白P扫描提示淀粉样蛋白沉积有退化。复发后关节症状较轻，血清淀粉样蛋白A水平虽有上升但并未达到原来水平。另1例症状改善，肾损害没有进展。