daptomycin

释义   达托霉素

例句   A new drug was found, daptomycin, to treat infective endocarditis.

于是出现了治疗感染性心内膜炎的新药—达托霉素。

概述

达托霉素为一环脂肽类抗生素，由1个十碳烷侧链与1个环状β氨基酸肽链N-末端的色氨酸连接而成，具有1个亲水核及1个亲脂尾。分子式为C72H101N17O26，相对分子质量为1620。达托霉素由玫瑰孢链霉菌发酵产生。2003年9月，由Cubist公司研制的新抗菌药达托霉素(商品名：Cubicin)获得美国FDA批准，用于治疗 G+菌引起的复杂性皮肤及皮肤软组织感染(cSSSI)，并先在德国、英国和荷兰上市。2006年FDA又批准了达托霉素的新适应症，用于治疗由金葡球菌引起的心脏感染和菌血症。

达托霉素对以上耐药菌均有很好的杀菌效果，且制剂用药方便，毒副作用小。它的上市为临床医生提供了一种新的治疗手段，成为万古霉素的最佳替代品。

作用机制

研究表明，达托霉素具有独特的抗菌机制，即“分步作用”模式：第1步：当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到G+菌的细胞膜上，其亲脂尾不可逆地插入细胞膜中；第2步：通过寡聚化作用，达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通道”的作用；第3步：细菌细胞内的钾离子通过该“离子通道”大量外流，因而细菌细胞迅速除极，继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋白质的能力，导致细菌死亡。虽然细菌被杀死，但并未溶菌，因此引起炎性反应的活性最小。达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。

应用

1.体外抗菌活性 达托霉素对绝大多数G+菌具抗菌活性，对G-菌无作用。研究表明，对葡萄球菌、链球菌、肠球菌、艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌的最低抑菌浓度(MIC90)均低于推荐的2 mg·L-1的临界点。达托霉素对耐药株的抗菌活性与传统的敏感株相似。

2.体内抗菌活性 达托霉素对一些动物模型的细菌感染有效。化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感的金葡球菌和万古霉素耐药的粪肠球菌的ED50值均低于2 mg·kg-1，而MRSA菌株的ED50值在0.6～9.6 mg·kg-1。达托霉素对软组织、血液、肾脏、心脏、肺和骨髓以及包括对现有治疗耐药的菌株有效。

禁忌症

已知对达托霉素和辅料有过敏反应的患者禁用。

不良反应

在不同实验动物中，达托霉素可产生肌肉、神经、肾脏和胃肠道的毒性；骨骼肌肉对达托霉素的不良反应最敏感。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶(CPK)升高，以上不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。达托霉素的耐受性及安全性良好。目前认为，早期报道的骨骼肌事件及CPK升高与达托霉素的bid给药方式有关。在Ⅲ期临床试验中，达托霉素在qd给药方式时出现CPK增高者罕见，与对照组比较无统计学差异。其他常见不良反应为胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛，注射部位不适，发生率均小于6%。

注意事项

cSSSIs推荐治疗剂量为静脉注射4 mg·kg-1d-1，输注时间应大于30 min，qd疗程为7～14 d；由于80%的本品经过肾脏排泄，对于Ccr<1.8 L·h-1 (30 mL·min-1)的患者，推荐每隔48 h使用1次；肝功能不全患者不需要调整剂量。治疗由MSSA或MRSA引起的菌血症或右侧IE，应用达托霉素6 mg·kg-1 ，加入0.9% NaCl，iv，30 min， qd。