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protein-tyrosine phosphatase 1B

内分泌

关键词内分泌 临床研究术语

词汇介绍

拓展阅读

解析

Protein   英 /ˈprəʊtiːn/   美 /ˈproʊtiːn/

释    义   n. 蛋白质;朊

               adj. 蛋白质的

例    句   China was the first country in the world to synthesize crystalline insulin, a bioactive protein.中国在世界上最早用人工方法合成一种有生物活力的蛋白质 --结晶胰岛素。

 

Tyrosine   英 /'taɪrəsiːn/   美 /'taɪrəsɪn/

释    义   n. [生化] 酪氨酸

例    句   However, the body can make tyrosine, but you still need to get the proper foods into your diet.人体倒是能合成酪氨酸,不过我们仍需要通过合理膳食来获得酪氨酸。

 

Phosphatase   英 /'fɒsfəteɪz/   美 /'fɑsfətez/

释    义   n. [生化] 磷酸酶

例    句   The kinase transfers the phosphate from an autophosphorylated histidine and thus (why thus?) is often reversible, with the kinase acting as a phosphatase as well.这个激酶从自我磷酸的组氨酸上转移磷酸基,因此(为什么是这样)通常是可逆的,这个激酶也作为一个去磷酸酶。

概述

概述


酪氨酸蛋白磷酸酶非受体1型也称为蛋白酪氨酸磷酸酶1BPTP1B),是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的起始成员。在人类中,它是由PTPN1 基因编码的。PTP1B是胰岛素信号通路的负调节剂,被认为是有前途的潜在治疗靶标,尤其是用于治疗2型糖尿病。它也与乳腺癌的发展有关,并且也被认为是该途径中的潜在治疗靶标。


结构和功能


PTP1B首先是从人胎盘蛋白提取物中分离出来的,但它在许多组织中都有表达。PTP1B定位于内质网的细胞质表面。PTP1B可以使活化的胰岛素受体激酶的磷酸酪氨酸残基去磷酸化。在小鼠中,PTPN1的基因消融导致胰岛素敏感性增强。若干其它酪氨酸激酶,包括表皮生长因子受体,胰岛素样生长因子1受体,集落刺激因子1受体C-SrcJanus激酶2TYK2和粘着斑激酶以及其它酪氨酸磷酸化蛋白质,包括 BCAR1DOK1β-catenincortactin也已被描述为PTP1B底物。


PTP1B催化结构域的第一个晶体结构表明,催化位点存在于蛋白质的深裂中,该深裂由三个环组成,包括带有Asp181残基的WPD环,带有Tyr46残基的pTyr环和带有Gln262残基的Q环。pTyr环和Tyr46残基位于蛋白质表面,因此有助于确定底物在裂隙内可获得的深度。这是驱动选择性的一种手段,因为含较小磷的底物无法到达裂缝底部的催化活性位点。结合底物后,PTP1B进行了结构修饰,其中WPD环在底物周围闭合,引入了稳定的pi堆积WPD环上磷酸酪氨酸(pTyr)底物残基的芳香环与Phe182残基之间的相互作用。


临床意义


PTP1B2型糖尿病治疗中具有临床意义。在鼠模型中进行的基因敲除研究为PTP1B在调节胰岛素信号传导和肥胖的发展中的作用提供了实质性证据。与野生型同类动物相比,保持高脂饮食的PTPN1基因敲除小鼠显示出对肥胖的抵抗力以及对胰岛素的敏感性增加。因此,PTP1B抑制剂的设计和开发是治疗2型糖尿病和肥胖症的一个不断发展的研究领域。

Protein tyrosine phosphatase 1B deficiency in podocytes mitigates hyperglycemia-induced renal injury复制标题

足细胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B缺乏减轻高血糖诱导的肾损伤

发表时间:2017-11-30

影响指数:6.5

作者: Yoshihiro It

期刊:Metab Clin Exp

The increasing prevalence of diabetes mellitus has become a global health issue, and it is estimated that people with diabetes worldwide will increase to 592 million by 2035. Diabetic nephropathy (DN) is one of the most devastating vascular complications of diabetes and the leading cause of end-stage renal disease. The disease is associated with renal inflammation and decline in glomerular filtration barrier (GFB). GFB is composed of podocytes and glomerular endothelial cells. The podocyte is of particular importance in maintaining GFB integrity in humans, and growing evidence suggest that podocyte dysfunction contributes to the pathogenesis of DN.

译文

糖尿病患病率的上升已成为一个全球性的健康问题,据估计,到2035年,全球糖尿病患者将增至5.92亿。糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重的血管并发症之一,是终末期肾病的主要病因。该病与肾脏炎症和肾小球滤过屏障(GFB)下降有关。GFB由足细胞和肾小球内皮细胞组成。足细胞在维持人类GFB完整性方面具有特别重要的作用,越来越多的证据表明足细胞功能障碍参与了DN的发病机制。 因此,阐明足细胞功能障碍的分子机制对于了解DN的发病机制和开发治疗方法具有重要意义。蛋白酪氨酸磷酸化和去磷酸化是由蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)作用控制的关键信号机制。PTPs与肾功能正常及损伤后修复有关。事实上,足细胞中含有Src同源2结构域的磷酸酶2(Shp2)缺乏可减轻急性肾损伤。 此外,在高血糖状态下,Shp1在足细胞中上调,导致调节肌动蛋白细胞骨架的关键足细胞蛋白nephrin酪氨酸磷酸化降低。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B,由PTPN1编码)是一种广泛表达的磷酸酶,是体内公认的代谢调节因子,也是肥胖和2型糖尿病的治疗靶点。全身PTP1B基因敲除(KO)小鼠表现出改善胰岛素敏感性、增强葡萄糖耐量和抵抗高脂饮食(HFD)诱导的肥胖,组织特异性PTP1B断裂显示了这种酶的明显代谢作用。