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Protein kinase A-dependent phosphorylation of Dock180 at serine residue 1250 is important for glioma growth and invasion stimulated by platelet derived-growth factor receptor α.
蛋白激酶 A 依赖于 Dock180 在丝氨酸残基 1250 上的磷酸化对于血小板衍生生长因子受体 α 刺激的胶质瘤生长和侵袭很重要。

摘要

BACKGROUND:Dedicator of cytokinesis 1 (Dock1 or Dock180), a bipartite guanine nucleotide exchange factor for Rac1, plays critical roles in receptor tyrosine kinase-stimulated cancer growth and invasion. Dock180 activity is required in cell migration cancer tumorigenesis promoted by platelet derived growth factor receptor (PDGFR) and epidermal growth factor receptor.
METHODS:To demonstrate whether PDGFRα promotes tumor malignant behavior through protein kinase A (PKA)-dependent serine phosphorylation of Dock180, we performed cell proliferation, viability, migration, immunoprecipitation, immunoblotting, colony formation, and in vivo tumorigenesis assays using established and short-term explant cultures of glioblastoma cell lines.
RESULTS:Stimulation of PDGFRα results in phosphorylation of Dock180 at serine residue 1250 (S1250), whereas PKA inhibitors H-89 and KT5720 oppose this phosphorylation. S1250 locates within the Rac1-binding Dock homology region 2 domain of Dock180, and its phosphorylation activates Rac1, p-Akt, and phosphorylated extracellular signal-regulated kinase 1/2, while promoting cell migration, in vitro. By expressing RNA interference (RNAi)-resistant wild-type Dock180, but not mutant Dock180 S1250L, we were able to rescue PDGFRα-associated signaling and biological activities in cultured glioblastoma multiforme (GBM) cells that had been treated with RNAi for suppression of endogenous Dock180. In addition, expression of the same RNAi-resistant Dock180 rescued an invasive phenotype of GBM cells following intracranial engraftment in immunocompromised mice.
CONCLUSION:These data describe an important mechanism by which PDGFRα promotes glioma malignant phenotypes through PKA-dependent serine phosphorylation of Dock180, and the data thereby support targeting the PDGFRα-PKA-Dock180-Rac1 axis for treating GBM with molecular profiles indicating PDGFRα signaling dependency.

译文

背景: 胞质分裂 1 (Dock1 或 Dock180) 的 Dedicator 是 Rac1 的二分鸟嘌呤核苷酸交换因子,在受体酪氨酸激酶刺激的癌症生长和侵袭中发挥关键作用。Dock180 活性在血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和表皮生长因子受体促进的细胞迁移肿瘤发生中是必需的。
方法: 为了证明 pdgfr α 是否通过蛋白激酶 A (PKA) 依赖的 Dock180 丝氨酸磷酸化促进肿瘤恶性行为,我们进行了细胞增殖、活力、迁移、免疫沉淀、免疫印迹、集落形成, 和使用已建立的和短期的胶质母细胞瘤细胞系的体内肿瘤发生试验。
结果: pdgfr α 的刺激导致 Dock180 在 1250 的丝氨酸残基磷酸化 (S1250),而 PKA 抑制剂 H-89 和 KT5720 反对这种磷酸化。S1250 位于 Dock180 的 Rac1-binding Dock 同源区域 2 内,其磷酸化激活 Rac1 、 p-Akt 和磷酸化的细胞外信号调节激酶 1/2,同时促进体外细胞迁移。通过表达 RNA 干扰 (RNA 干扰) 抗性野生型 Dock180,而不是突变型 Dock180 S1250L,我们能够挽救培养的多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 中 pdgfr α 相关的信号和生物活性用 rna 干扰抑制内源性 dock180 的细胞。此外,在免疫功能低下的小鼠颅内植入后,同样的 rna 抗性 Dock180 的表达挽救了 GBM 细胞的侵袭表型。
结论: 这些数据描述了 pdgfr α 通过 Dock180 的 PKA 依赖性丝氨酸磷酸化促进胶质瘤恶性表型的重要机制, 因此,数据支持靶向 pdgfr α-PKA-Dock180-Rac1 轴治疗 GBM,分子图谱表明 pdgfr α 信号依赖性。

Protein kinase A

内分泌 临床研究术语
概述  :  

在细胞生物学中,蛋白激酶A是一类酶,其活性取决于细胞中环状AMP的水平。PKA也称为cAMP依赖性蛋白激酶。蛋白激酶A在细胞中具有多种功能,包括调节糖原,糖和脂质代谢。 机制 胞质cAMP增加,两个cAMP分子与每个PKA调节亚基结合,调节亚基移出催化亚基的活性位点,R2C2络合物解离,游离的催化亚基与蛋白质相互作用以磷酸化Ser或Thr残基;然后,释放的催化亚基可以催化ATP末端磷酸在丝氨酸或苏氨酸残基上转移到蛋白质底物上。这种磷酸化通

protein   英 /ˈprəʊtiːn/   美 /ˈproʊtiːn/

释    义   n. 蛋白质;朊

adj. 蛋白质的

例    句   China was the first country in the world to synthesize crystalline insulin, a bioactive protein.中国在世界上最早用人工方法合成一种有生物活力的蛋白质,结晶胰岛素。

 

kinase   英 /ˈkaɪneɪz/   美 /ˈkɪnneɪz/

释    义   n. [生化] 激酶;致活酶

例    句   Inherited deficiency of pyruvate kinase, a key glycolytic enzyme, causes ATP deficiency, which leads to reduced RBC life span and hemolytic anemia.糖酵解的关键酶--丙酮酸激酶,如果它有遗传缺陷,就导致会ATP缺乏、红细胞寿命缩短和溶血性贫血。

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