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Transforming growth factor-β1 regulates the nascent hematopoietic stem cell niche by promoting gluconeogenesis.
转化生长因子-β 1 通过促进糖异生调节新生造血干细胞生态位。

摘要

The understanding of hematopoietic stem cell (HSC) emergence is important to generate HSCs from pluripotent precursors. However, integrated signaling network that regulates the niche of nascent HSCs remains unclear. Herein, we uncovered a novel role of TGF-β1 in the metabolic niche of HSC emergence using the tgf-β1b-/- zebrafish. Our findings first showed that Tgf-β1 transcripts were enriched in the nascent HSCs. Loss of tgf-β1b caused a decrease of nascent HSCs within the aorta-gonad-mesonephros. Moreover, tgf-β1b+ cells were runx1+ HSCs and underwent an endothelial-to-hematopoietic-transition process. Although the autocrine of Tgf-β1 in HSCs rather than endothelial cells was highly demanded to regulate HSC generation, we found that tgf-β1b promoted HSC emergence through the endothelial c-Jun N-terminal kinase/c-Jun signaling. Chromatin immunoprecipitation (ChIP)-sequencing data showed that tgf-β1b/c-Jun targeted g6pc3 of FoxO signaling to promote gluconeogenesis and maintain a high glucose level in the niche. Furthermore, loss of tgf-β1b increased the endoplasmic-reticulum stress and oxidative stress by disturbing metabolic homeostasis. Adding a low dose of TGF-β1 protein could promote the differentiation of mouse embryonic stem cells towards HSCs in vitro. Altogether, our study provided insights into a new feature of TGF-β1 in the regulation of glucose metabolism and nascent HSC niche, which may contribute to therapies of hematological malignancies.

译文

了解造血干细胞 (HSC) 的出现对于从多能前体中生成 HSC 很重要。然而,调节新生 HSCs 利基的集成信号网络仍不清楚。在此,我们使用 TGF-β 1b-/-斑马鱼揭示了 tgf-β 1 在 HSC 出现的代谢壁龛中的新作用。我们的发现首先表明 Tgf-β 1 转录本在新生的 HSCs 中富集。Tgf-β 1b 的缺失导致主动脉-性腺-中肾内新生 HSCs 的减少。此外,tgf-β 1b 细胞是 runx1 HSCs,并经历了内皮到造血的转变过程。尽管 HSCs 而不是内皮细胞中 Tgf-β 1 的自分泌被高度要求来调节 HSC 的生成, 我们发现 tgf-β 1b 通过内皮 c-6月 N-末端激酶/c-6月信号促进 HSC 的出现。染色质免疫沉淀 (ChIP)-测序数据显示,tgf-β 1b/c-6月靶向 FoxO 信号的 g6pc3,以促进糖异生并在小生境中维持高血糖水平。此外,tgf-β 1b 的缺失通过扰乱代谢稳态增加内质网应激和氧化应激。在体外加入低剂量的 TGF-β 1 蛋白可促进小鼠胚胎干细胞向 HSCs 分化。总之,我们的研究为 TGF-β 1 在调节葡萄糖代谢和新生 HSC 利基方面的新特点提供了见解,这可能有助于血液系统恶性肿瘤的治疗。

Gluconeogenesis

内分泌 代谢途径 临床研究术语
概述  :  

糖异生(GNG)是一种代谢途径,可导致某些非碳水化合物碳底物产生葡萄糖。从蛋白质的分解来看,这些底物包括糖原氨基酸(尽管不是生酮氨基酸)。由于脂质分解(例如甘油三酸酯),它们包括甘油,奇数链脂肪酸,在代谢的其他步骤中,它们包括丙酮酸和乳酸。反应过程在哺乳动物中,糖异生被认为仅限于肝脏,肾脏,肠和肌肉,但最近的证据表明糖异生发生在大脑的星形胶质细胞中。这些器官使用有些不同的糖原异生前体,肝脏优先使用乳酸,甘油和生糖氨基酸(尤其是丙氨酸),而肾脏优先使用乳酸,谷氨酰胺和甘油。Cori循环中的乳酸

Gluconeogenesis  英 /,glʊko,niə'dʒɛnəsɪs/

释    义   n. 糖质新生

例    句   The liver is the major site of gluconeogenesis from red blood cell–derived pyruvate and lactate and from amino acid precursors.肝脏是从红细胞衍生的丙酮酸盐和乳酸盐以及氨基酸前体中进行糖异生的主要位点。

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