GSK3β TMEM43 arrhythmogenic right ventricular calcineurin dysplasia therapy
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摘要

BACKGROUND:Arrhythmogenic cardiomyopathy/arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is an inherited cardiac disease characterized by fibrofatty replacement of the myocardium, resulting in heart failure and sudden cardiac death. The most aggressive arrhythmogenic cardiomyopathy/ARVC subtype is ARVC type 5 (ARVC5), caused by a p.S358L mutation in TMEM43 (transmembrane protein 43). The function and localization of TMEM43 are unknown, as is the mechanism by which the p.S358L mutation causes the disease. Here, we report the characterization of the first transgenic mouse model of ARVC5.
METHODS:We generated transgenic mice overexpressing TMEM43 in either its wild-type or p.S358L mutant (TMEM43-S358L) form in postnatal cardiomyocytes under the control of the α-myosin heavy chain promoter.
RESULTS:We found that mice expressing TMEM43-S358L recapitulate the human disease and die at a young age. Mutant TMEM43 causes cardiomyocyte death and severe fibrofatty replacement. We also demonstrate that TMEM43 localizes at the nuclear membrane and interacts with emerin and β-actin. TMEM43-S358L shows partial delocalization to the cytoplasm, reduced interaction with emerin and β-actin, and activation of glycogen synthase kinase-3β (GSK3β). Furthermore, we show that targeting cardiac fibrosis has no beneficial effect, whereas overexpression of the calcineurin splice variant calcineurin Aβ1 results in GSK3β inhibition and improved cardiac function and survival. Similarly, treatment of TMEM43 mutant mice with a GSK3β inhibitor improves cardiac function. Finally, human induced pluripotent stem cells bearing the p.S358L mutation also showed contractile dysfunction that was partially restored after GSK3β inhibition.
CONCLUSIONS:Our data provide evidence that TMEM43-S358L leads to sustained cardiomyocyte death and fibrofatty replacement. Overexpression of calcineurin Aβ1 in TMEM43 mutant mice or chemical GSK3β inhibition improves cardiac function and increases mice life span. Our results pave the way toward new therapeutic approaches for ARVC5.

译文

背景: 致心律失常性心肌病/致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 是一种以心肌纤维脂肪替代为特征的遗传性心脏疾病,导致心力衰竭和心脏性猝死。最具侵袭性的致心律失常性心肌病/ARVC 亚型是 ARVC 5 型 (ARVC5),由 TMEM43 (跨膜蛋白 43) 中的 p.S358L 突变引起。TMEM43 的功能和定位未知,p.S358L 突变导致疾病的机制也未知。在这里,我们报道了第一个 arvc5 转基因小鼠模型的特征。
方法: 我们在 α-肌球蛋白重链启动子的控制下,在出生后的心肌细胞中以其野生型或 p.S358L 突变体 (TMEM43-S358L) 的形式产生了过度表达 TMEM43 的转基因小鼠。
结果: 我们发现表达 TMEM43-S358L 的小鼠概括了人类的疾病,并在年轻时死亡。突变型 TMEM43 导致心肌细胞死亡和严重的纤维脂肪替代。我们还证明了 TMEM43 定位于核膜并与 emerin 和 β-肌动蛋白相互作用。TMEM43-S358L 显示部分离定位到细胞质,减少与 emerin 和 β-肌动蛋白的相互作用,并激活糖原合成酶激酶-3 β (gsk3 β)。此外,我们表明靶向心脏纤维化没有有益的效果,而钙调神经磷酸酶剪接变体钙调神经磷酸酶 a β 1 的过表达导致 gsk3 β 抑制并改善心脏功能和存活率。类似地,用 gsk3 β 抑制剂治疗 TMEM43 突变小鼠可改善心脏功能。最后,携带 p.S358L 突变的人类诱导多能干细胞也表现出收缩功能障碍,在 gsk3 β 抑制后部分恢复。
结论: 我们的数据提供了 TMEM43-S358L 导致持续心肌细胞死亡和纤维脂肪替代的证据。在 TMEM43 突变小鼠中过表达钙调神经磷酸酶 a β 1 或化学抑制 gsk3 β 可改善心脏功能并增加小鼠寿命。我们的结果为 arvc5 的新治疗方法铺平了道路。

Glycogen

内分泌 血糖 临床研究术语
概述  :  

糖原是动物、真菌和细菌中多支链多糖的葡萄糖用作能量存储在的一种形式,多糖结构代表体内葡萄糖的主要存储形式。糖原起长期能量储备的两种形式之一的作用,另一种形式是甘油三酸酯存储在脂肪组织中(即人体脂肪)。功能①肝:当一餐含有碳水化合物或蛋白质的食物被食用和消化时,血糖水平会上升,并且胰腺会分泌胰岛素。门静脉的血糖进入肝细胞。胰岛素作用于肝细胞,刺激包括糖原合酶在内的几种酶的作用。只要胰岛素和葡萄糖都充足,就将葡萄糖分子添加到糖原链中。在餐后或“进食”状态下,肝脏从血液中吸收的葡萄糖多于其释放的葡

Glycogen   英 /'glaɪkədʒ(ə)n/   美 /'glaɪkodʒən/

释    义   n. 糖原;动物淀粉

例    句   The reason for this is that carbohydrate consumption stimulates insulin production, which aids the production of muscle glycogen.这是因为是碳水化合物的消耗刺激了胰岛素的分泌,后者对于肌肉糖原产生有帮助。

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