Drug repurposing Human-induced pluripotent stem cells Life-threatening arrhythmias Long QT syndrome Lumacaftor Mutation-specific therapy Precision medicine Sudden death Trafficking defect
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摘要

AIMS:Having shown that Lumacaftor rescued the hERG trafficking defect in the induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two LQT2 patients, we tested whether the commercial association Lumacaftor + Ivacaftor (LUM + IVA) could shorten the QTc in the same two patients.
METHODS AND RESULTS:After hospital admission and 1 day of baseline recordings, half dose LUM + IVA was administered on Day 1, followed by full dose (LUM 800 mg + IVA 500 mg) for 7 days. A continuous 12-lead Holter ECG allowed a large number of blind QTc measurements. Lumacaftor + Ivacaftor shortened QTc significantly in both patients: in V6 from 551 ± 22 ms to 523 ± 35 ms in Patient 1 (Pt1) and from 472 ± 21 ms to 449 ± 20 ms in Patient 2 (Pt2); in DII from 562 ± 25 ms to 549 ± 35 ms in Pt1 and from 485 ± 32 ms to 452 ± 18 ms in Pt2. In both patients, the percentage of QTc values in the lower tertile increased strikingly: in V6 from 33% to 68% and from 33% to 76%; in DII from 33% to 50% and from 33% to 87%. In the wash-out period a rebound in QTc was observed. On treatment, both patients developed diarrhoea, Pt1 more than Pt2.
CONCLUSION:This represents the first attempt to validate in patients the in vitro results of a drug repurposing strategy for cardiovascular disorders. Lumacaftor + Ivacaftor shortened significantly the QTc in the two LQT2 patients with a trafficking defect, largely confirming the findings in their iPSC-CMs but with smaller quantitative changes. The findings are encouraging but immediate translation into clinical practice, without validation in more patients, would be premature.

译文

目的: 已经表明 Lumacaftor 挽救了两个 LQT2 患者的诱导多能干细胞来源的心肌细胞 (iPSC-CMs) 中的 hERG 运输缺陷, 我们测试了商业协会 Lumacaftor Ivacaftor (LUM IVA) 是否能缩短同一两名患者的 QTc。
方法和结果: 在入院和基线记录 1 天后,在第 1 天给半剂量 LUM IVA,然后给全剂量 (LUM 800 mg IVA 500 mg),持续 7 天。连续 12 导联动态心电图允许大量盲 QTc 测量。两名患者的 Lumacaftor Ivacaftor QTc 均显著缩短: 在患者 1 (Pt1) 中,V6 的 QTc 从毫秒缩短到毫秒; 在患者 2 (Pt2) 中,从毫秒缩短到毫秒; 在从 562 ± 25 ms DII,549 ± 35 ms Pt1 中并从 485 ± 32 ms 到 452 ± 18 ms Pt2. 中在这两种患者中,较低水平的 QTc 值百分比显著增加: 在 V6 中从 33% 增加到 68%,从 33% 增加到 76%; 在 DII 中从 33% 增加到 50%,从 33% 增加到 87%。在冲洗期间,观察到 QTc 的反弹。在治疗中,两个病人都出现腹泻,Pt1 比 pt2 多。
结论: 这是首次尝试在患者身上验证心血管疾病药物再利用策略的体外结果。Lumacaftor Ivacaftor 显著缩短了两例有贩运缺陷的 LQT2 患者的 QTc,在很大程度上证实了他们的 iPSC-CMs 中的发现,但有较小的数量变化。这些发现令人鼓舞,但如果没有更多患者的验证,立即转化为临床实践还为时过早。

long QT syndrome

心血管 复极延迟综合征 疾病
概述  :  

长QT综合征又叫复极延迟综合征(delay repolarization syndrome),是一种临床上表现为心悸、晕厥、心源性猝死且易发生恶性室性心律失常的遗传性心脏离子通道病,常见于青少年发病,是青少年猝死的主要原因,最新研究报道其发病率为1︰2500。心电图上的表现是QT间期延长、QT离散度增加,T波变化:T波高尖、T波双峰或低平或宽大,U波幅度增高。LQTS的特点是男性QTcda > 450 ms、女性QTcda > 460 ms,由于性激素对心肌复极的影响使女性QTc

Long   [lɒŋ]   [lɔŋ] 

       adj. 长的;长时间的;远的;长音的;(人)高的;持续的;冗长的;记得牢的;较大量的;远期(获利)的

adv. 长期地;(某事之前或之后)很久地;(时间名词后)整个时间;远地

n. 长时间;长音;远期证券;(服装的)长尺寸;长裤

v. 渴望,盼望

同根词   adj. lengthy 漫长的,冗长的;啰唆的

longing 渴望的,极想得到的

adv. lengthwise 纵长地

       Why do I have to stay in hospital so long? 

我为什么要在医院里住这么长的时间?

 

Syndrome  ['sɪndrəʊm]   ['sɪndrəm] 

       n. [临床] 综合症状;并发症状;校验子;并发位

n. (Syndrome)人名;()辛德罗姆

      severe acute respiratory syndrome 严重急性呼吸系统综合症

irritable bowel syndrome []肠道易激综合症

nephrotic syndrome 肾病综合征

       Women complain about premenstrual syndrome, but I think of it as the only time of the month that I can be myself. 

女人会抱怨经前综合症,但是我认为这是一个月中我唯一可以能做回我自己的日子。


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