CaMKII calcineurin cardiac hypertrophy heart failure signal transduction
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摘要

BACKGROUND:Ca(2+)-dependent signaling through CaM Kinase II (CaMKII) and calcineurin was suggested to contribute to adverse cardiac remodeling. However, the relative importance of CaMKII versus calcineurin for adverse cardiac remodeling remained unclear.
METHODS AND RESULTS:We generated double-knockout mice (DKO) lacking the 2 cardiac CaMKII genes δ and γ specifically in cardiomyocytes. We show that both CaMKII isoforms contribute redundantly to phosphorylation not only of phospholamban, ryanodine receptor 2, and histone deacetylase 4, but also calcineurin. Under baseline conditions, DKO mice are viable and display neither abnormal Ca(2+) handling nor functional and structural changes. On pathological pressure overload and β-adrenergic stimulation, DKO mice are protected against cardiac dysfunction and interstitial fibrosis. But surprisingly and paradoxically, DKO mice develop cardiac hypertrophy driven by excessive activation of endogenous calcineurin, which is associated with a lack of phosphorylation at the auto-inhibitory calcineurin A site Ser411. Likewise, calcineurin inhibition prevents cardiac hypertrophy in DKO. On exercise performance, DKO mice show an exaggeration of cardiac hypertrophy with increased expression of the calcineurin target gene RCAN1-4 but no signs of adverse cardiac remodeling.
CONCLUSIONS:We established a mouse model in which CaMKII's activity is specifically and completely abolished. By the use of this model we show that CaMKII induces maladaptive cardiac remodeling while it inhibits calcineurin-dependent hypertrophy. These data suggest inhibition of CaMKII but not calcineurin as a promising approach to attenuate the progression of heart failure.

译文

背景: 通过 CaM 激酶 II (CaMKII) 和钙调神经磷酸酶的 Ca (2) 依赖性信号被认为是导致心脏重构不良的原因。然而,CaMKII 与钙调神经磷酸酶对心脏不良重构的相对重要性仍不清楚。
方法和结果: 我们产生了在心肌细胞中特异性地缺少 2 个心脏 CaMKII 基因 δ 和 γ 的双基因敲除小鼠 (DKO)。我们表明,两种 CaMKII 亚型不仅冗余地促进磷酸化磷胺、兰尼碱受体 2 和组蛋白去乙酰化酶 4,而且促进钙调神经磷酸酶的磷酸化。在基线条件下,DKO 小鼠是可行的,并且既没有显示异常的 Ca (2) 处理,也没有显示功能和结构的变化。在病理性压力超负荷和 β-肾上腺素能刺激下,DKO 小鼠对心脏功能障碍和间质纤维化有保护作用。但令人惊讶且自相矛盾的是,DKO 小鼠因内源性钙调神经磷酸酶的过度激活而出现心肌肥大,而内源性钙调神经磷酸酶的过度激活与自身抑制性钙调神经磷酸酶 a 位点 ser411 缺乏磷酸化有关。同样,钙调神经磷酸酶抑制可防止 DKO 的心肌肥大。在运动表现上,DKO 小鼠表现出过度的心肌肥厚,钙调神经磷酸酶靶基因 RCAN1-4 的表达增加,但没有心脏重构不良的迹象。
结论: 我们建立了一个 CaMKII 活性被特异性和完全消除的小鼠模型。通过使用该模型,我们表明 CaMKII 诱导不适应性心脏重构,同时抑制钙调磷酸酶依赖性肥大。这些数据表明抑制 CaMKII 而不是钙调神经磷酸酶是一种有前途的减轻心力衰竭进展的方法。

myocardial hypertrophy

心血管 心室肥大 疾病
概述  :  

心肌肥大是指心肌细胞体积增大,又称心室肥大。在细胞水平上表现为细胞直径增宽,长度增加;在器官水平表现为心室质(重)量增加心室壁增厚。虽然大多数学者认为,哺乳类动物于出生后不久心肌细胞即丧失了有丝分裂能力成为终末分化细胞。但心肌肥大达到一定程度(成人心脏重量超过500 g)时,心肌细胞亦可有数量的增多。 心室质量增加一般是由心肌肥大造成的,心肌肥大是指心脏因应答过量负荷造成的血流动力学改变而产生的质量和体积增加。广义的肥大是指一个器官或组织的部分或整体体积增大,其与增生的区

Myocardial  [,maɪəʊ'kɑːdɪəl]   [,maɪə'kɑrdɪəl] 

释    义   adj. 心肌的   n. 心肌衰弱

短    语   acute myocardial infarction 急性心肌梗塞

同根词   词根 myocardium

n. myocardium 心肌;心肌层

myocardiopathy [内科] 心肌病

例    句   Objective :To evaluate the value of echocardiography in the diagnosis of acute

 Myocardial infarction and its complications. 

目的评价超声心动图在急性心肌梗死及其并发症诊断中的应用价值。

 

Hypertrophy  [haɪ'pɜːtrəfɪ]   [haɪ'pɝtrəfi] 

释    义   n. [病理] 肥大;过度增大

短    语   ventricular hypertrophy []心室肥大

同根词   adj. hypertrophied 过度增大的

n. hypertension 高血压;过度紧张

hyperventilation [临床] 换气过度;[临床] 强力呼吸

例    句   Objective:To evaluate the effect of losartan on left ventricular hypertrophy reversal. 

目的:评价氯沙坦对高血压左心室肥厚的逆转作用。


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