Endothelin

释义   内皮素

例句   The results suggest that endothelin promotes the development of brain edema and cerebral tissue damage. 

结果表明脑外伤后内皮素促进了脑水肿的发生及脑组织的损伤。

概述

内皮素( endothelin，ET)是一种活性多肽，正常情况下血浆浓度为1-5 pmol/L。具有强烈收缩平滑肌、促进增殖、激活炎症细胞以及调控细胞间的多信息网络等作用。与心血管、肝脏、肾脏、肺脏、神经系统和内分泌等系统的疾病发生高度相关，尤其在心血管疾病的发生发展中起到重要作用。内皮素作为疾病防治研究的潜在靶分子，其基因编码、生物合成、信号转导及其与临床的关系备受关注。

内皮素受体

内皮素受体目前分为ET_A、ET_B和ETc三种类型，广泛存在于各种组织。ET_A分布在血管平滑肌、气道肌平滑肌、心脏等处，ET_A兴奋时主要起收缩作用。ET_B分布于血管内皮细胞、肝、肾、肺、神经系统与子宫等，也分布于血管平滑肌。ETc主要分布于中枢神经系统。

跨膜信号转导机制

ET可通过激活多个信号转导系统来发挥其调控作用。ET与靶细肥上的G蛋白(GTP结合蛋白)的a亚基结合后激活靶细胞膜上多种本酶系，产生下述一系列效应：

（一）激活磷脂酶C( PLC)与磷脂酶D( PLD)，增加胞浆游离钙 PLC活化后将磷脂酰二磷酸肌醇(PIP₂)分解成三磷酸肌醇(IP₃)和二酰基甘油(DG)。在靶细胞的内质网、肌浆网上存在有IP₃受体，其与IP3结合后使肌浆网释放Ca²⁺，胞浆内Ca²⁺浓度升高。PLD活化亦可促进DG的生成，而DG可激活PKC，后者能加强Ca²⁺内流。此外，ET通过激活肌浆网上Ryanodine受体敏感性钙通道，促进Ca²⁺的快速释放；ET还可抑制钠泵，减少Na⁺外运并促进Na⁺-H⁺交换，二者均使Na⁺内流增加，细胞膜去极化，膜上电位依从性Ca²⁺通道激活，导致Ca²⁺持续内流，升高胞浆Ca²⁺浓度。

（二）激活PLA₂

PLA₂激活后能将靶细胞的膜磷脂转化成花生四烯酸，在环氧合酶作用下生成PGI₂、PGE₂、TXA₂。在脂氧酶催化下生成白三烯类产物，如LTA₄、B₄、D₄等。PLA₂的上述作用也与胞浆Ca²⁺有关。

（三）激活或抑制腺苷酸环化酶(AC)

ET -受体-G蛋白系统可通过激活或抑制AC，从而使胞质中cAMP浓度升高或降低，继而激活蛋白激酶和磷酸化酶，影响靶细胞的功能。此外，胞浆内Ca²⁺、cAMP、前列腺素、IP₃等多种第二信使的生成，可诱导靶细胞中原癌基因c-fos和c-myc的表达，进而调控目的基因的表达。

内皮素对血管的作用

内皮素与内皮细胞上的ET。受体结合后舒张血管，与血管平滑肌上的ET_A受体结合则产生强烈的缩血管作用。ET的缩血管作用具有起效慢、持续时间久的特点。内皮素的作用有：

(1)维持基础血管张力。

(2)调节血管口径。内皮素浓度低于1 pmol/L时，引起舒血管物质NO的释放。内皮素浓度增高时，作用于血管平滑肌上的ET_A或ET_B受体，引起血管收缩。内皮素还促进肾上腺髓质释放去甲肾上腺素。

(3)促进血管平滑肌细胞的增殖。内皮素是一种需其他生长因子介导即可以促进生长的启动生长因子，通过上调原癌基因c- fos和c-myc的表达，使静止期(Go)滑肌细胞的DNA合成明显增加，促进细胞的有丝分裂。

内皮素对心脏的作用

内皮素与心肌细胞上的受体结合后可提高胞浆Ca²⁺浓度，加强心肌收缩力，延长收缩时间，且明显收缩冠脉，减少冠脉血流量，导致心室舒张末期压力升高，阻碍静脉血流回心，内皮素的缩血管作用增加了外周阻力，增大了心室后负荷，故导致心输出量减少。

内皮素与心血管疾病

内皮素有舒缩血管的双重功效，而且与其他血管活性物质有很强的相互作用。

(1)高血压病

原发性高血压病人血浆ET升高，且存在种族差异。这不仅与内皮素本身具有强烈的缩血管、促进血管平滑肌增殖、增加血管张力等作用有关外，还与高血压病人常伴有内皮细胞损伤导致的ET/NO释放比例失衡、5-羟色胺及去甲肾上腺素的缩血管作用增强有关。

(2)冠心病

在冠状动脉粥样硬化部位，内皮素受体密度上调，为正常的2倍，急性心肌梗死的病人发病早期内皮素即开始升高，随心衰程度加重而进一步增加，数小时达高峰，血浆中内皮素的浓度高于正常浓度的2-6倍，以后渐降。