心血管
词汇介绍
拓展阅读
解析
Endoplasmic /,ɛndoʊ'plæzmɪk/
释 义 adj. 内质的
例 句 This may be merely due to enzyme in transit to lysosomes after synthesis on rough endoplasmic reticulum.
这或许仅仅是由于那些糙面内质网上合成，而将输送到溶酶体的酶所引起。
Reticulum 英 /rɪ'tɪkjʊləm/ 美 /rɪ'tɪkjələm/
释 义 n. 网状组织，网状质；网罟座（南天的星座）；[脊椎] 蜂巢胃
例 句 Major intrinsic protein The sarcoplasmic reticulum is a system of intracellular membranes.
主要内在蛋白[见于晶状体纤维细胞膜]肌浆网属于细胞内膜系统。
Stress
释 义 n. 压力；强调；紧张；重要性；重读
vt. 强调；使紧张；加压力于；用重音读
例 句 The spokesman stressed that the measures did not amount to an overall ban.
该发言人强调，这些措施并不等同于全面禁止。
概述
概述
内质网（ER）是一种与外核膜相连接的膜状细胞器，它形成一个相互连接的空间网络，主要负责膜蛋白翻译、蛋白质转录后修饰以及维持细胞内钙（Ca2+）稳态和脂质生物合成。内质网应激（ERS）及未折叠蛋白反应（UPR）即自我防护系统的重要一份子。从本质上讲，内质网对消耗细胞能量或钙离子水平的应激反应非常敏感，并能调节内质网的氧化还原状态，像氧化应激、缺血/再灌注损伤、Ca2+稳态失衡以及炎症性细胞因子和毒素释放等生理和病理学损伤都可导致 ER 中错误折叠和未折叠蛋白的累积，如果这种蛋白堆积过多，内质网不能代偿，将激活细胞内特定的信号传导通路-未折叠蛋白应答UPR，这个过程即称为内质网应（ERS）。内质网应激状态一方面通过促进蛋白折叠对细胞起保护作用，另一方面通过介导凋亡将机体内内稳态完全失衡的细胞清除。大量研究表明，内质网应激与心肌肥大、动脉粥样硬化、糖尿病心肌病等心脏病的发生密切相关，而这些病变最终都可导致心力衰竭。
经典通路
共3条：（1）肌醇必需酶(IRE1)；（2）PKR类似的内质网激酶(PERK)；（3）激活转录因子6（ATF6），这三条信号通路协同完成了UPR的过程。其中IRE1是三种应激感受器中最保守的一个，在细胞质内的部分同时包含了激酶和核糖核酸内切酶结构域。在生理条件下，IRE1会与免疫球蛋白重链结合蛋白(Bip)/葡萄糖调节蛋白-78(GRP78)相结合，保持失活状态。当UPR发生时，IRE1与BiP解离后二聚或多聚，自身磷酸化激活，或IRE1激酶结构域同未折叠蛋白直接结合激活。当IRE1被激活时，核酸内切酶会非典型剪切编辑XBP1mRNA生成转录因子XBPl，促进内质网的蛋白折叠能力。IRE1可通过RIDD降解一些其他mRNA缓解内质网应激。同时，当ERS过强或过于持久，IRE1就会介导特异的细胞凋亡信号通路IRE1–TRAF2–Caspase 12 JNK通路，进而促进凋亡的发生。
介导通路
ERS 介导的3条促细胞凋亡途径分别包括含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 12（cysteinyl aspartate specific proteinase-12，caspase-12）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP homelogus protein，CHOP）。其中，在 ERS 与细胞凋亡之间的各级联系中，JNK 和 CHOP 是重要的中间信号分子，Caspase-12 是细胞凋亡命令的最终执行者。在ER应激下，CHOP在细胞凋亡过程中发挥重要作用，PERK被激活并发生；磷酸选择性诱导ATF4下游的蛋白CHOP，使其表达增加，导致细胞凋亡。Caspase-12是半胱天冬酶家族的—员，Caspase-12是ERS诱导细胞凋亡途径中的标志蛋白。发生ERS时，Caspase-12被激活，活化Caspase-9，Caspase-9启动下游的Caspase-3并诱导凋亡的发生。
内质网应激与器官纤维化的发生与进展
各种病理因素如缺血缺氧、钙离子紊乱、氧化应激反应、病毒感染等均可引起内质网对蛋白质前体的处理障碍导致细胞发生ERS，进而引发UPR。UPR作为机体对外界刺激的适应性反应，对细胞具有保护作用。但持久或严重的 ERS 将导致细胞损伤，引起器官功能障碍。众多研究表明，严重的和长期的 ER 应激与 UPR 的激活在器官纤维化（如肺、肾、肝脏、心肌）相关疾病中发挥着重要作用。此外，还与自噬、炎症密切相关。
复制标题内质网应激通过JNK依赖性的BNIP3上调损害心肌细胞收缩力
发表时间：2018-12-01
影响指数：3.5
作者： Luiz H.M. Bozi
期刊：Int. J. Cardiol
Taking into consideration that JNK activates the transcription factor FOXO3a [19, 26], we further tested whether JNK would upregulate BNIP3 in a FOXO3a-dependent manner. Of interest, ER stress reduced phosphorylation of FOXO3a at Ser253, with no change in total protein levels of FOXO3a (Figure 3A). At baseline, inhibition of JNK had no effect in both phosphorylation and protein levels of FOXO3a, however, under ER stress condition, inhibition of JNK increased protein levels of FOXO3a and prevented the reduction in phosphorylation of FOXO3a at Ser253 (Figure 3A). In control condition, siRNA mediated FOXO3a knockdown did not change gene expression and protein levels of BNIP3 (Figure 3B-D). However, siRNA-mediated FOXO3a knockdown prevented ER stress-induced increase in both gene expression and protein levels of BNIP3 (Figure 3B-D). In control condition, siRNA-mediated BNIP3 knockdown had no effect in protein levels of ER stress markers, cardiomyocyte contractility and Ca2+ transient (Fig. 3E-F; 4A-D). Interestingly, siRNA-mediated BNIP3 knockdown prevented ER stress-induced impaired cardiomyocyte shortening, maximal velocities of shortening and relengthening, and amplitude of Ca2+ transient (Fig. 4A-D).
译文
