pyroptosis

释义   细胞焦亡

例句   Three such regulated necrotic cell death modalities in macrophages contribute to different pathologies, including necroptosis, pyroptosis, and parthanatos.
巨噬细胞中三种受调节的坏死性细胞死亡模式导致了不同的病理，包括坏死性凋亡、焦亡和依赖性死亡。

概述

当宿主受到外源性和内源性等病原微生物的攻击时，细胞可通过程序性死亡方式以清除受感染的细胞。病原体诱导宿主细胞死亡的特殊性方式有细胞凋亡和细胞坏死等。近年来，随着国内外相关研究的进一步开展，已发现细胞胀亡( oncosis) 、细胞焦亡( pyroptosis)、自噬等新的细胞死亡方式。细胞焦亡是一种胱天蛋白酶( caspase) 依赖的细胞促炎程序性死亡方式，伴有大量炎性因子的释放。细胞凋亡和细胞焦亡都是由 caspase 介导的。细胞凋亡由凋亡性 caspase 介导， 它们包括 caspase-2、caspase-3、caspase-6、caspase-7、caspase-8 和 caspase-9。在人类中还有凋亡性 caspase 家族成员 caspase-10。与细胞凋亡相比，细胞焦亡是由炎症性 caspase 诱导的一类坏死性和炎症性的细胞程序性死亡。由于细胞焦亡需要炎症性 caspase 的参与，使得其与另一种坏死性和炎症性的细胞程序性死亡方式--坏死性凋亡( necroptosis) 相区分开，其发生不需要 caspase 的参与。

细胞焦亡的生化及形态学特征

细胞焦亡最显著的特征是，细胞膜结构完整性的破坏以及胞内物质释放到细胞外， 这一特征与非caspase 依赖性的细胞死亡如坏死性凋亡、细胞坏死相似，但与细胞膜结构保持完整并形成凋亡小体的细胞凋亡有着显著的区别。尽管如此，细胞焦亡与细胞凋亡仍具有一些共同的特征。Annexin V 染色阳性、DNA 片段化、染色质固缩、caspases-3 和-7 的成熟以及多聚 ADP-核糖聚合酶 1( poly ADP ribose polymerase 1， PARP1) 的裂解都被认为是细胞凋亡的特征。然而，这些特征并不是细胞凋亡所特有的，它们也在被沙门杆菌感染的焦亡巨噬细胞中能够观察到。

细胞焦亡与细胞凋亡都存在染色体DNA的降解，因此焦亡细胞DNA末端转移酶介导的缺口末端标记法染色阳性，同时，焦亡细胞的DNA梯状条带缺失。此外，细胞焦亡时细胞膜表面形成的小孔使得细胞膜的内面暴露于外界环境中，因此，染料 Annexin V 可与细胞膜内面的磷脂酰丝氨酸相结合使得染色呈阳性。焦亡细胞的线粒体也会失去膜电势。细胞膜上小孔的形成依赖于 caspases-1 的激活，这导致胞内容物的外流，包括促炎细胞因子、胞内离子、内源性配体、alarmins 和其他危险相关分子模式，细胞的肿胀，最后引起细胞的渗透性溶解。不同于坏死性凋亡，细胞焦亡在细胞膜表面形成小孔之前经历质膜出泡和产生凋亡小体样细胞突起( 称为焦亡小体) 。坏死性凋亡更像是一个细胞爆裂的过程而细胞焦亡由于细胞质渗出从而引起细胞扁平化。尽管坏死性凋亡和细胞焦亡都表现出细胞膜表面小孔的形成从而区别于细胞凋亡，但坏死性凋亡和细胞焦亡的形态变化也有着明显的区别。坏死性凋亡和细胞焦亡的相似之处在于它们的执行蛋白， MLKL ( mixed lineage kinase domain-like protein) 和 gasderminD，都分别转移到质膜。然而，MLKL形成离子选择性通道引起特定离子涌入，渗透性膨胀细胞导致细胞破裂；而gasderminD形成缺乏离子选择性的小孔，由于gasderminD 形成的孔隙是非选择性的，细胞渗透压没有发生实质性的增加，这可能是焦亡细胞没有膨胀和爆裂的原因。坏死性凋亡和细胞焦亡都需要寡聚化和其执行者易位到质膜。在坏死性凋亡中，MLKL 寡聚化和质膜易位的启动由磷酸化介导，而gasderminD 寡聚化和质膜易位通过caspase介导的C-末端抑制结构域的去除启动。MLKL和gasderminD N-末端片段( GSDMDN) 都是亲脂性的，并且这两种蛋白质的N-末端序列对于它们的寡聚化和质膜易位都有着重要的作用。

细胞焦亡与动脉粥样硬化的关系

动脉粥样硬化斑块的形成是炎症反应的发生及脂质代谢异常的结果。在炎症性细胞因子的影响下，泡沫细胞、免疫细胞、胆固醇结晶和平滑肌细胞的聚集从而形成了粥样斑块。胆固醇结晶和OxLDL( 氧化低密度脂蛋白)广泛地参与斑块的形成。OxLDL与CD36结合并被巨噬细胞吞噬，然而，不像LDL，OxLDL不能被巨噬细胞内的溶酶体酶裂解，导致OxLDL在巨噬细胞内堆积从而促使泡沫细胞形成。研究发现颈部动脉粥样硬化斑块中 NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β 和 IL-18 的表达增加，而且这些分子在不稳定型斑块中比稳定型斑块表达得多。巨噬细胞中的 OxLDL 可激活 caspase-1 从而引起细胞焦亡。巨噬细胞由于无法裂解胆固醇结晶和 OxLDL，从而引起细胞焦亡；而其他巨噬细胞吞噬同样的胆固醇结晶和 OxLDL，再次引起细胞焦亡。这样的恶性循环使得病变部位的细胞减少，焦亡细胞释放的炎性介质引起和加剧炎症反应，更重要的是，这也加剧了病变的不稳定性。NLRP3 炎症小体可引起细胞焦亡，此外，这也会引起 IL-1β 和 IL-18 的产生从而加剧炎症反应，并通过一些因子的表达上调促使斑块的形成。例如，IL-1β 可引起单核细胞趋化蛋白-1 ( MCP-1) 、TNF-α、血管细胞粘附因子 1( VCAM-1，参与白细胞向血管内皮的粘附) 、IL-8( 中性粒细胞趋化因子) 和基质金属蛋白酶( MMP，可降解细胞外基质如胶原纤维)的表达增加。不稳定型斑块中含有少量的平滑肌细胞和胶原蛋白和大量的脂质和巨噬细胞，而其临床表现也比稳定型斑块较为严重。NLRP3 炎症小体在不稳定型斑块中表达得更多，因此，NLRP3炎症小体使得斑块更容易破裂从而引起血栓的形成。