Pulmonary hypertension Congenital heart disease Exome sequencing Genetic association study
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摘要

Abstract Background Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease characterized by distinctive changes in pulmonary arterioles that lead to progressive pulmonary arterial pressures, right-sided heart failure, and a high mortality rate. Up to 30% of adult and 75% of pediatric PAH cases are associated with congenital heart disease (PAH-CHD), and the underlying etiology is largely unknown. There are no known major risk genes for PAH-CHD. Methods To identify novel genetic causes of PAH-CHD, we performed whole exome sequencing in 256 PAH-CHD patients. We performed a case-control gene-based association test of rare deleterious variants using 7509 gnomAD whole genome sequencing population controls. We then screened a separate cohort of 413 idiopathic and familial PAH patients without CHD for rare deleterious variants in the top association gene. Results We identified SOX17 as a novel candidate risk gene (p = 5.5e−7). SOX17 is highly constrained and encodes a transcription factor involved in Wnt/β-catenin and Notch signaling during development. We estimate that rare deleterious variants contribute to approximately 3.2% of PAH-CHD cases. The coding variants identified include likely gene-disrupting (LGD) and deleterious missense, with most of the missense variants occurring in a highly conserved HMG-box protein domain. We further observed an enrichment of rare deleterious variants in putative targets of SOX17, many of which are highly expressed in developing heart and pulmonary vasculature. In the cohort of PAH without CHD, rare deleterious variants of SOX17 were observed in 0.7% of cases. Conclusions These data strongly implicate SOX17 as a new risk gene contributing to PAH-CHD as well as idiopathic/familial PAH. Replication in other PAH cohorts and further characterization of the clinical phenotype will be important to confirm the precise role of SOX17 and better estimate the contribution of genes regulated by SOX17.

译文

摘要背景肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见的疾病,其特征是肺小动脉发生独特的变化,导致进行性肺动脉压、右侧心力衰竭和高死亡率。高达 30% 的成人和 75% 的儿童 PAH 病例与先天性心脏病 (PAH-CHD) 有关,其根本病因基本未知。目前还没有已知的 PAH-CHD 的主要风险基因。方法为了确定 PAH-CHD 的新的遗传原因,我们对 256 例 PAH-CHD 患者进行了全基因测序。我们使用 7509 个 gnomAD 全基因组测序群体对照对罕见的有害变异进行了基于病例控制基因的关联测试。然后,我们对 413 名没有冠心病的特发性和家族性 PAH 患者进行了独立队列筛选,以寻找顶级关联基因中罕见的有害变异。结果我们确定 SOX17 是一个新的候选风险基因 (p =-)。SOX17 高度受限,在发育过程中编码一个参与 Wnt/β-连环蛋白和 Notch 信号的转录因子。我们估计罕见的有害变异导致了大约 3.2% 的 PAH-CHD 病例。鉴定的编码变异包括可能的基因破坏 (LGD) 和有害错义,大多数错义变异发生在高度保守的 HMG-box 蛋白结构域。我们进一步观察到在假定的 SOX17 靶中富集了罕见的有害变体,其中许多在发育中的心脏和肺血管系统中高表达。在没有冠心病的 PAH 队列中,在 0.7% 的病例中观察到罕见的 SOX17 有害变异。结论这些数据强烈暗示 SOX17 是一种新的风险基因,有助于 PAH-CHD 以及特发性/家族性 PAH。在其他 PAH 队列中的复制和临床表型的进一步表征对于确认 SOX17 的精确作用和更好地估计 SOX17 调节的基因的贡献非常重要。

pulmonary heart disease

心血管 肺心病 疾病
概述  :  

肺源性心脏病简称肺心病,是由于胸、肺及支气管病变而继发的肺动脉高压,最后导致以右心室肥大为特点的一种心脏病。大多数肺心病是从慢性气管炎并发肺气肿发展而来的,少部分与支气管哮喘、肺结核、支气管扩张有关。但肺源性心脏病不是季节性发作,而是常年存在,尤其多于冬春季节并发呼吸道感染而导致呼吸衰竭和心力衰竭,病死率较高。致病病因(1)支气管、肺疾病:以慢支并发阻塞性肺气肿最为多见,其次为支气管哮喘、支气管扩张、重症肺结核、尘肺、慢性弥漫性肺间质纤维化、结节病、变异性肺泡炎、嗜酸性肉芽肿等。(2)胸廓运

Pulmonary 英 [ˈpʌlmənəri]  美 [ˈpʌlməneri] 

释    义   adj. 肺的;有肺的;肺状的

短    语   pulmonary embolism 肺栓塞;肺血管阻塞症

pulmonary hypertension 肺动脉高血压

例    句   The cause of congenital pulmonary hypoplasia may be related with heredity and virusinfection early on fetus. 

结果:先天性肺发育不全的原因可能与遗传、胚胎早期病毒感染等因素有关。

 

Heart 英 [hɑːt]  美 [hɑːrt] 

释    义   n. 心脏;感情;勇气;心形;要点

vt. 鼓励;铭记

vi. 结心

短    语   heart disease 心脏病

heart failure n. 心力衰竭

例    句   词根  heart

adj. hearty 衷心的;丰盛的;健壮的;精神饱满的

adv. heartily 衷心地;热忱地;痛快地  heartlessly 无情地;冷酷地

例    句   I like alone until you walked into my heart. 

我喜欢独自一人,直到你走进我的心里。

 

Disease 英 [dɪˈziːz]  美 [dɪˈziːz] 

释    义   n. 病,[医] 疾病;弊病

vt. 传染;使…有病

短    语   infectious disease 传染病

disease prevention 疾病预防

同根词   词根 disease

adj. diseased 不健全的;患病的;病态的

diseaseful 不健康的,产生细菌的

例    句   How we affect the disease the benefit of ourselves. 

我们如何能去除疾病,保证我们的利益?


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