CaMKII arrhythmias, cardiac biological engineering catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia disease models gene editing stem cells
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摘要

BACKGROUND:Modeling of human arrhythmias with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes has focused on single-cell phenotypes. However, arrhythmias are the emergent properties of cells assembled into tissues, and the impact of inherited arrhythmia mutations on tissue-level properties of human heart tissue has not been reported.
METHODS:Here, we report an optogenetically based, human engineered tissue model of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT), an inherited arrhythmia caused by mutation of the cardiac ryanodine channel and triggered by exercise. We developed a human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte-based platform to study the tissue-level properties of engineered human myocardium. We investigated pathogenic mechanisms in CPVT by combining this novel platform with genome editing.
RESULTS:In our model, CPVT tissues were vulnerable to developing reentrant rhythms when stimulated by rapid pacing and catecholamine, recapitulating hallmark features of the disease. These conditions elevated diastolic Ca2+ levels and increased temporal and spatial dispersion of Ca2+ wave speed, creating a vulnerable arrhythmia substrate. Using Cas9 genome editing, we pinpointed a single catecholamine-driven phosphorylation event, ryanodine receptor-serine 2814 phosphorylation by Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II, that is required to unmask the arrhythmic potential of CPVT tissues.
CONCLUSIONS:Our study illuminates the molecular and cellular pathogenesis of CPVT and reveals a critical role of calmodulin-dependent protein kinase II-dependent reentry in the tissue-scale mechanism of this disease. We anticipate that this approach will be useful for modeling other inherited and acquired cardiac arrhythmias.

译文

背景: 用诱导多能干细胞来源的心肌细胞对人类心律失常进行建模,重点是单细胞表型。然而,心律失常是组装成组织的细胞的紧急特性,而遗传性心律失常突变对人类心脏组织组织水平特性的影响尚未报道。
方法: 在这里,我们报道了一个基于光遗传学的、人类工程组织模型的儿茶酚胺能多形性室性心动过速 (CPVT),这是一种由心脏兰尼定通道突变引起并由运动触发的遗传性心律失常。我们开发了一种基于人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞平台,以研究工程化人类心肌的组织水平特性。我们通过将这种新的平台与基因组编辑相结合,研究了 CPVT 的致病机制。
结果: 在我们的模型中,当被快速起搏和儿茶酚胺刺激时,CPVT 组织容易出现折返节律,重现疾病的特征。这些情况增加了舒张性 Ca2 水平,增加了 Ca2 波速度的时间和空间离散度,产生了脆弱的心律失常基质。使用 Cas9 基因组编辑,我们精确定位了一个单一的儿茶酚胺驱动的磷酸化事件,兰尼丁受体-丝氨酸 2814 通过 Ca2/钙调蛋白依赖的蛋白激酶 II 磷酸化, 这需要揭露 CPVT 组织的心律失常潜力。
结论: 我们的研究阐明了 CPVT 的分子和细胞发病机制,并揭示了钙调蛋白依赖性蛋白激酶 ⅱ 依赖性折返在该疾病组织规模机制中的关键作用。我们预计这种方法将有助于模拟其他遗传性和获得性心律失常。

ventricular tachycardia

心血管 室速 疾病
概述  :  

室性心动过速(VT)简称室速,室性心动过速是指起源于希氏束分叉处以下的3~5个以上宽大畸形QRS波组成的心动过速。是临床上较为严重的快速性心律失常,多数为阵发性。病因1.器质性心脏病:为室速的主要病因,最常见的为冠心病,特别是心肌梗死或心力衰竭。心肌病、急性心肌炎、二尖瓣脱垂、心瓣膜病、先天性心脏病等。2.药物:抗心律失常药物、洋地黄制剂、三环类抗抑郁药等。3.酸碱平衡失调、电解质紊乱:特别是低钾血症、低镁血症。4.其他:如先天性或获得性长QT间期综合征、麻醉、心脏手术和心导管操作等。临床表

Ventricular 英 [ven'trɪkjʊlə]  美 [vɛn'trɪkjəlɚ] 

释    义   adj. 心室的;脑室的;膨胀的;腹部的

短    语   ventricular hypertrophy [医]心室肥大

ventricular fibrillation 心室纤维性颤动

同根词   词根: venter

adj. ventral 腹侧的;[解剖] 腹部的

n. venter 腹部;腹面;母

例    句   To study the time of drainage in the treatment of severe ventricular hemorrhage.

研究不同时机的脑室穿刺引流对脑出血的治疗效果。

 

Tachycardia 英 [,tækɪ'kɑːdɪə]  美 [,tækɪ'kɑrdɪə] 

释    义   n. [内科] 心动过速;心跳过速

短    语   ventricular tachycardia 心室性心博过速

sinus tachycardia [医]窦性心搏过速

例    句   To investigate the mechanism of atrial tachycardia and the results of radio frequency ablation. 

探讨房性心动过速的发生机制和射频消融结果。


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